肺低剂量区体积预测放射性肺炎的研究进展

莫　威　牛道立*

肺低剂量区体积预测放射性肺炎的研究进展

莫威牛道立*

放射性肺炎是肺癌放射治疗最常见的并发症之一。正常肺组织接受的照射剂量是预测放射性肺炎发生的剂量学参数，其中肺低剂量区体积是放射性肺炎的有效预测因子。了解肺低剂量区体积预测放射性肺炎的研究现状，能为临床放疗计划制定提供参考信息，有利于降低放射性肺炎的发生率。就肺低剂量区体积预测放射性肺炎的研究进展予以综述。

放射治疗；肺低剂量区；放射性肺炎

Int J Med Radiol，2016，39（1）：35-38

肺癌是全球最为常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，高居癌症发病率和死亡率的首位［1］。在原发性肺癌中，75%～80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。放射治疗是NSCLC的主要治疗手段之一，超过60%的NSCLC病人会接受放射治疗［2］，在不能手术或局部晚期NSCLC病人的治疗中发挥着重要作用。肺癌病人在接受放射治疗期间，正常肺组织会受到一定剂量的照射，引起肺不同程度的放射性损伤，包括急性期放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期放射性肺纤维化。采用低剂量区肺体积这一参数预测RP是国内外近年研究的热点。

1　放射性肺损伤

放射性损伤是肺癌放疗最常见的并发症，其中接受根治性放射治疗的肺癌病人中有13%～37%会发生RP［3］。急性RP一般发生于放射治疗后1～3个月，X线检查常显示与照射野相一致的弥漫性密度增高影，组织学常表现为局部急性渗出、间质水肿，继而影像表现为阴影暗淡，发展为均质或者斑片状。与平片相比，CT发现肺部的放射性改变更敏感，50%以上的肺癌病人放疗后肺部CT上均可见改变，可根据放射后肺组织密度改变研究照射剂量和效应的相关性。放射性肺纤维化通常在放疗后数月至数年才可观察到，一般照射后肺纤维化需经过1～2年后才稳定，早期急性放射性肺纤维化区域的X线平片上表现为纤维条索影，可超出照射范围，伴有区域性收缩、胸膜增厚、横膈牵拉等现象。急性RP临床表现为发热和非特异性呼吸道症状，如肺部充血、咳嗽，严重病例出现呼吸困难、胸痛、干咳，甚至出现急性呼吸困难、高热及致命的急性肺心病。绝大多数晚期放射性肺纤维化病人无症状，极少数有慢性呼吸功能衰竭的病人可有临床症状，表现为运动时呼吸困难、运动量减少、端坐呼吸、紫绀，甚至出现慢性肺心病。

放射性肺损伤的发生是多因素共同作用的结果，如病人一般情况、肺功能、治疗方式（放疗是否合并化疗、采用化疗的方案和时机）、剂量学因素（照射剂量及受照肺体积）、细胞因子因素（如TGF-

*审校者β、IL-1和IL-6等）［4-5］。正常肺组织接受的照射剂量是公认的RP发生的剂量学参数，其中平均肺剂量（mean lung dose，MLD）、肺接受超过20 Gy、30 Gy照射剂量的肺体积占全肺总体积的百分比（V20、V30）是目前研究最多且已证实与RP相关的参数［6-7］。由于RP发病率高、病死率高且目前尚无较理想的治疗方法，因此该病备受关注。

2　不同放疗技术的剂量学比较

随着放疗技术和设备的发展，肺癌病人肺部病灶靶区剂量学分布适形度得到显著提高。国外放疗中心提出肺癌的放射治疗可优先考虑选择如调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）为代表的放疗技术［8］，因其引起的放疗不良反应（如：放射性肺损伤、放射性脊髓损伤等的发生率及损伤程度）较常规放疗有明显下降。但多位研究者指出，与采用三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）计划相比，IMRT放疗计划中肺的低剂量区体积明显增加［9-10］。这可能是由于IMRT技术在增加照射野数、提高靶区适形度的同时，将靶区外正常组织受到照射总剂量分散到更多正常组织中，降低了局部正常组织的最大照射量，但会增加受照射的正常组织体积，尤其是受到小剂量照射的正常组织体积明显增加，与3DCRT相比，呈现出 “小剂量大体积”的特点。但Shirvani等［11］统计了近7年接受放疗的3 986例肺癌病人，指出虽然接受IMRT计划的病人比例逐年上升，IMRT组肺V20明显下降，双肺接受超过5 Gy照射剂量的肺体积占全肺总体积的百分比 （V5）增加，但IMRT组与3D-CRT组相比，肺及食管的不良反应发生率相似，指出V20的降低并未降低RP的发生率。Kumar等［12］分析了45例食管癌病人3DCRT计划及IMRT计划，指出IMRT组肺V5体积略大于3D-CRT组，但两组间差异无统计学意义，该研究中IMRT大多采用5～7个射野完成放疗计划，且以5个射野居多，这与3D-CRT采用照射野数无太大差异，两组计划的靶区适形指数差异也无统计学意义，IMRT能显著提高靶区适形度的优势并未得到体现。由于目前尚未见在照射野数、靶区适形度相似的条件下，对比两种放疗计划所产生的不良反应发生率的报道，因此对其的推测需要进一步验证。螺旋体层放射治疗系统 （tomotherapy system，TOMO）是当前肿瘤精确放疗研究热点之一，该技术将直线加速器与螺旋CT整合起来，使放疗计划、病人摆位及治疗过程融为一体，能够最大限度地杀伤肿瘤细胞和最大程度保护正常组织，显著减少高剂量区，使肿瘤周围正常组织受到更低的照射剂量，低剂量区体积明显增加，因此目前临床多用于鼻咽癌、前列腺癌、宫颈癌等放射治疗，较少应用于胸部肿瘤的放疗，因而在本文中不予综述。

3　放疗计划与低剂量区肺体积变化关系

照射剂量及肺受照体积是影响RP发生的最主要的剂量学因素。近年来，随着放疗技术和设备不断进步，肺癌放疗疗效得到提高的同时［12-14］，正常肺组织剂量学分布特点出现了新的变化。新技术提高了靶区的适形性，但同时分散了周围正常组织的照射剂量，呈现出“小剂量大体积”的特点。对于“小剂量大体积”或“大剂量小体积”的放疗计划哪个更有优势，仍存有争议。早期肺癌放疗计划方案多为“大剂量小体积”，对RP发生的剂量学预测参数研究主要集中在接受放疗病人的V20、V30、MLD等指标，多项研究已提示接受放疗的NSCLC病人RP的发生与V20、MLD等参数有关。

随着放疗技术和设备的进步，IMRT在临床上得到快速推广和应用。Price等［15］认为Ⅲ期肺癌病人可考虑行IMRT。Mell等［16］统计美国441名放疗科医师优先选择的放疗计划，结果显示更多医师（73.2%）倾向于选择IMRT对肺癌病人进行放射治疗。多项研究［17-18］均显示，与3D-CRT计划相比，IMRT计划的靶区适形性更好，放疗不良反应发生率更低。因此，未来采用IMRT计划治疗肺癌病人会越来越多。然而Yom等［10］前瞻性研究中，分析了290例接受根治性放疗的肺癌病人，平均放疗剂量为63 Gy，其中接受IMRT共68例，接受3D-CRT共222例，两组剂量学参数对比显示，接受IMRT组的V5值显著增加，且V5≥70%时，≥3级的急性RP的发生率明显升高（P=0.017），接受3D-CRT组的V20显著增加。因此，在肺癌的放疗计划制定过程中，选择不同的放疗计划，正常肺组织的剂量限制参数应各有侧重点，如选择IMRT等新放疗计划，则应重视低剂量区肺体积的增加对RP发生的影响。

4　低剂量区肺体积和放射性肺炎

低剂量区肺体积比是指受到超过某较小剂量的肺体积占全肺体积的比值。Jo等［19］回顾性分析了45例接受IMRT放疗的NSCLC病人RP的发生情况，12例（26.6%）发生了≥2级的RP，单因素分析表明，MLD、V5、V10、V15、V20均与RP的发生率相关，多因素分析显示仅有V5与RP发生具有相关性（P= 0.019），且V5预测RP的价值最高，指出放疗计划中限制V5≤60%可显著降低RP的发生率。Tsujino等［20］分析了122例接受放疗的NSCLC病例，将病人分为V5≥37%或V5＜37%两组，两组病人RP的发生率差异有统计学意义，V5≥37%组≥3级RP发生率高达22.9%，而V5＜37%组≥3级RP发生率仅为4.1%。在该研究中，Tsujino提出了一个新的评估肺受照剂量的概念：VS5，即受到照射剂量小于5 Gy绝对肺体积（absolute lung volume spared from a 5 Gy dose，VS5），VS5=全肺体积×（1-V5），依据VS5≥1 500 cm3和VS5＜1 500 cm3将入组病例分为2组，两组RP发生率有差异，且VS5是RP的重要独立危险因素。因此，在临床工作中放疗医师不仅仅要关注低剂量区肺体积占全肺的比值，同时也要重视低剂量区肺体积的大小对RP发生的影响。Yamaguchi等［21］分析了接受立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的124例肺癌病例，13例（10.5%）发生≥2级RP，单因素分析表明V5、V10与RP的发生显著相关。王等［22］的研究显示，V5和大体肿瘤体积是预测≥2级RP最有价值的指标，当V5＞55%时发生≥2级的急性RP的发生率可能会明显增加。Tanabe等［23］类似研究结果显示，低剂量区肺体积是RP的独立危险因素，推荐肺低剂量区限制条件为V5＜55%、V10＜37%。Zhuang等［24］分析了24例未手术行同期放化疗的NSCLC病例，其中9例（37.5%）发生≥2级的RP，发生RP组Vdose（所评估肺受到≥某剂量照射的肺体积占该肺总体积的百分数）平均值为V5= 45.4%、V10=35.9%、V20=24.7%，未发生RP组Vdose平均值为V5=34.5%、V10=27.3%、V20=16.9%，单因素分析表明发生RP组平均V5、V10值与未发生RP组的V5、V10值差异有统计学意义（P=0.001、P=0.012）。Yilmaz等［25］进行了类似研究，结果显示V5与RP的发生率显著相关，V5值≤56%及V5值＞56%两组的RP发生率分别为0、23.5%。当前较多文献报道主要是关于剂量学因素与≥2级 RP发生率的相关性，而Aibe等［26］分析了接受SBRT的30例NSCLC病人的情况显示多项剂量学参数与5级RP发生率具有相关性，2例（6.7%）病人出现5级RP，肿瘤的体积与RP的发生率显著相关，V5与5级RP的发生具有相关性，但V20、V25与5级RP无明显相关性，提示对于肿瘤体积较大的病人，小剂量分散到大的肺体积中的方案比大剂量集中到小体积的方案出现严重的RP的可能性更大。

5　肺高低剂量区体积比联合限制条件

目前临床上对于“小剂量大体积”与“大剂量小体积”的放疗选择尚无肯定的结论。韩等［27］提出对于肺癌放疗正常肺组织的剂量限制条件可采用复合指标，即V5、V10、V20等多个剂量学参数是否均在限制范围内，从而评估可能发生RP的风险。研究分析了90例接受3D-CRT或IMRT的NSCLC病人发生RP的情况，依据放疗计划方案剂量学指标对90例病人分组，V20＞31%、V10＞48%、V5＞66%的病人归为A组，V20≤31%、V10≤48%、V5≤66%归为B组，A组比B组的RP发生率明显增加（P=0.01），V20＞31%+ V5＞66%组与≥2级RP发生率明显相关，提示联合V5、V10、V20多个参数预测可能具有提高RP的能力，并建议肺正常组织剂量学限制指标为V20≤31%、V10≤48%、V5≤66%。沈等［28］类似研究显示，当MLD≤14 Gy+V5≤60%+V20≤28%时，≥1级和≥2级急性RP的发生率均减低（P＜0.05），且当MLD＞14 Gy+ V5≤60%时，≥2级急性RP的发生率也减低，显示双侧肺MLD、肺V5、V20组合有可能提高预测RP发生的能力。但是目前对于肺的联合指标研究较少，可能原因是联合指标在肺癌放疗计划优化时难以同时实现，尤其是对于肿瘤体积较大的病人，联合限制参数更难以达到。对于此类病人，应该选择“小剂量大体积”的计划还是“大剂量小体积”的计划尚待进一步研究。

6　小结

尽管IMRT不可避免地会带来放疗并发症，但其在放疗中仍具有较多优势。如IMRT的靶区适形度更高，尤其对于非常不规则的靶区，与其他治疗计划相比该优势更为明显，在临床工作中能够获得更佳的疗效。因此，更推荐在临床工作中开展以IMRT为代表的新放疗技术。但新放疗方式趋向于将照射剂量分散到更多正常肺组织，剂量学分布特点呈现新的变化，这对肺癌放疗正常肺组织的剂量学限制指标提出了新的挑战。

近来年对于低剂量区肺体积的研究越来越多，临床医生也越来越重视低剂量区肺体积对RP发生的影响。但目前的研究多为回顾性分析，同时缺乏基础实验验证，因此需要开展进一步研究证实低剂量区肺体积预测RP的价值。与公认的预测参数V20、MLD等指标相比，以V5为代表的低剂量区肺体积比虽然不能取代其预测作用，但是可能会是良好的补充指标。由于IMRT等新放疗技术更趋于将照射剂量分散到更多的肺组织中，因此建议放疗医师和物理师审核胸部肿瘤放疗计划时在保证靶区放疗剂量的基础上，除了关注V20、MLD等常用参数外，也需重视V5等低剂量区肺体积比的限制情况，更好地预防RP的发生，使得放疗更为安全有效。由于目前相关研究多为回顾性分析，因此对于低剂量区肺体积指标应限制在哪个范围安全，尤其是对于适合中国人的低剂量区肺体积参考标准为多少等问题有待于进一步研究。

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（收稿2015-06-02）

Advances in predicting radiation pneumonitis by using volume of low-dose irradiation

MO Wei，NIU Daoli.Department of Radiotherapy，The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510230，China

Radiation pneumonitis（RP）is one of the most common complications in radiation therapy for lung cancer. Studies have shown that irradiation dose received by normal lung tissues was one of dosimetric predictors of RP，and the volume of low-dose irradiation in the lung was of good value in predicting RP.In this paper，we reviewed the research progress of the relationship between low-dose volume of the lung and incidence of RP，in order to guide the radiotherapy decision for clinicians and reduce the injury of normal tissues.

Radiotherapy；Low-dose region in the lung；Radiation pnerumonitis

10.3874/j.issn.1674-1897.2016.01.Z3634

广州医科大学附属第一医院放疗科，广州510230

牛道立，E-mail：daoliniu@163.com