长期服用苯妥英钠致肝硬化1例

邵幼林 吴剑明 张锁才 周根法 史罗明 马春明 郑剑 郭风彩



·病例报道·

长期服用苯妥英钠致肝硬化1例

邵幼林 吴剑明 张锁才 周根法 史罗明 马春明 郑剑 郭风彩

患者，男，56岁，23岁时车祸“颅脑外伤”后开始出现“癫痫”发作，29岁开始服用苯妥英钠(phenytoin, PHT)治疗，持续使用至34岁后间断服用，至48岁时因癫痫发作频繁再开始每天服用(疗程中PHT100～300 mg/d)，至2015年12月患者因“上消化道出血”住院，诊断为“肝硬化”。患者平时能参加工厂一般工作，患者否认肝炎病史，无其他疾病史，无肝炎家族史，不饮酒，不长期使用其他药物。入院查体：慢性肝病面容，贫血貌、肝掌蜘蛛痣阳性，脾脏肿大，腹水征阳性，双下肢凹陷性水肿，无K-F环，余无异常。入院后检查肝功能显示低白蛋白血症，血常规显示三系下降，排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，EB病毒、巨细胞病毒感染，排除自身免疫性肝病，排除铜/铁代谢异常，排除心脏、下腔静脉/肝静脉异常。彩超提示肝硬化、腹水，脾脏肿大，胃镜显示食管胃底静脉曲张。临床诊断“1.药物性肝硬化(失代偿期)，2. 门脉高压性上消化道出血；3.癫痫”，给予生长抑素、止血敏、利尿、支持等治疗，出血停止后予普萘洛尔预防出血，经精神科会诊后改用“丙戊酸钠”抗癫痫治疗。

讨论PHT通常被称为二苯乙内酰脲，是最为常见的一种抗癫痫药。因其血药浓度的治疗剂量和中毒剂量十分接近，临床应用中不良反应多，部分患者服用PHT会发生药物过敏，典型的皮疹、淋巴结肿大和发热，如果继续使用可发生药物性肝损伤[1，2]，服用PHT 1至8周后约1/10 000至1/1 000患者发生明显肝脏炎症[3]。可从轻微的肝损伤到大片的肝坏死，虽然胆汁淤积型肝损伤和混合型肝损伤也报道，但通常为肝细胞型肝损伤[1，4，5]。本文首次报道1例长期服用PHT导致肝硬化的病例，并简单综述PHT致肝损伤的机制。

一项前瞻性研究发现，尽管在ICU标准剂量给药的情况下，PHT血药浓度仍存在巨大差异(最高浓度是最低浓度的2倍)。PHT标准剂量给药(15～20 mg/kg负荷剂量，按50 mg/min的速度静脉注射在给药，300 mg维持剂量分次静脉给药)的情况下第1天只有38.24%的患者为治疗浓度，而20%的患者达毒性浓度，到第5天时，达治疗浓度和毒性浓度的患者分别为29.41%和23%。其差异潜在的机制包括血清白蛋白水平改变和多药相互影响中药物代谢的改变[6]。

PHT为零级药代动力学的典型，易造成血药浓度不成比例地升高，出现剂量相关的毒性。血清中90% PHT以白蛋白结合形式存在，当血清白蛋白降低时必须调整给药剂量。在低蛋白血症时，游离PHT浓度可改变临床情况。在监测治疗和毒性浓度时，游离PHT浓度较总PHT浓度更为可靠[7]。血清PHT水平应在静脉注射2～4 h或口服给药后24 h后测量。

PHT经CYP羟基化形成的羟基苯妥因钠(HPPH)，HPPH可进一步氧化形成的PHT邻苯二酚[8]。体外研究表明，PHT邻苯二酚可以在人类肝微粒体经由CYP2C19和CYP2C9催化形成蛋白加合物，后者可能与PHT诱发的超敏反应有关[9]。还原性谷胱甘肽(GSH)和半胱氨酸可抑制PHT邻苯二酚蛋白加合物共价键形成而改善肝功能[10]。CYP依赖的反应代谢物形成是药物性肝损伤的最常见机制，其导致免疫性组织损伤或靶细胞死亡[11]。

初始损伤或死亡的肝细胞触发释放损伤相关分子模式(DAMPs)，DAMPs通过Toll样受体(TLR)激活如T淋巴细胞和巨噬细胞之类的先天性免疫细胞分泌的细胞因子和趋化因子，参与免疫介导的肝损伤[12,13]。

体内外研究均表明PHT代谢可产生活性氧自由基(ROS)[14-15]。PHT为CYP3A4的诱导剂，二者联用可诱发对乙酰氨基酚的肝毒性[23]。由此可见，PHT可以被CYP的抑制剂抑制而导致毒性增加，也可以作为CYP的诱导剂而引起其他药物的毒性。

总之，PHT诱导的肝损伤与血清白蛋白水平、肝脏GSH水平、CYP氧化代谢、固有免疫反应、Th17细胞介导的炎症和药物的相互作业有关。PHT导致的肝损伤多是自限性的，可停药后1至2个月内恢复。然而，如果轻微的肝损伤未受重视，在肝损伤之后仍持续或反复使用，肝损伤可能较严重，甚至致死。本例患者进展至门脉高压性上消化道出血才首次被诊断为肝硬化，排除其他导致肝损伤的原因后，综上PHT导致肝损的机制，考虑药物性肝硬化应该成立，如患者病情更早被发现，在病理学的支持下或许更有说服力。

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(本文编辑：茹素娟)

213001 江苏省常州市第三人民医院肝病科

邵幼林，Email: syl84289@aliyun.com

2016-07-04)