Th1/Th2与原发性胆汁性胆管炎相关性的研究进展

陈辰 刘一博 张玮



·综 述·

Th1/Th2与原发性胆汁性胆管炎相关性的研究进展

陈辰 刘一博 张玮

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种以肝小叶汇管区淋巴细胞浸润、小胆管炎症和破坏、血清抗线粒体抗体(AMA)阳性为特征的自身免疫性肝病[1]。其发病以女性居多，男女比例约为1:10[2]。PBC病理机制尚不清楚，其发生的风险与环境[2]、遗传[3]、自身免疫[4]等因素密切相关。早期表现为机体免疫耐受性降低[5]，胆管上皮细胞炎性坏死，进而肝内胆汁淤积，同时淤积的疏水性胆汁酸造成胆管上皮细胞和肝实质细胞的凋亡和坏死[6]，如此反复恶性循环，可发展至肝硬化甚至肝衰竭，最终需要肝移植[7]。PBC主要症状为乏力、皮肤瘙痒，临床表现为AMA阳性[8]，肝脏生化指标异常，组织病理学表现为以小叶间胆管为中心的炎性细胞浸润，小胆管增生以及胆汁淤积。

PBC患者涉及抗体以及CD4+T细胞、CD8+T细胞的自身反应，表现出丙酮酸脱氢酶复合物的E2亚基(PDC-E2)的多向性反应[9]。作为一种器官特异性自身免疫性肝病，其特征是单核细胞浸润于门管区，浸润物主要包括CD4+T和CD8+T细胞[10]。Lv等[11]在研究中证实CD4+T细胞的活化在肝损伤模型中扮演了重要角色，CD4+T细胞的减少降低了肝脏损伤。CD4+T细胞基于独特的细胞因子产生和效应功能主要分为Th1细胞(help 1 T cell)、Th2细胞(help 2 T cell)亚群[12-13]，可以调节内源性和外源性抗原的免疫反应。Th1细胞主要通过分泌干扰素(IFN)来拮抗细胞内细菌和病毒感染引起的细胞免疫反应，而Th2细胞整体参与寄生虫感染的体液免疫反应，以分泌IL-4、IL-5和IL-13为特征[13]。二者分泌的细胞因子表达异常往往是导致PBC免疫异常的关键所在。

一、Th1与PBC

Th1细胞分泌的细胞因子包括IL-2、IFN-γ、IL-12[14]、IL-18，其中已经发现IL-2和IFN-γ对胞内病原体如病毒的免疫反应具有重要作用。然而，这些细胞因子也参与其他各种自身免疫性疾病的发病，并通过细胞毒性效应的放大机制损害宿主细胞。Kawata等[15]认为，PBC是一种由Th1主导的自身免疫性疾病，并且Th1效应细胞在胆管炎的发生发展过程中起关键作用。有研究表明[15]，在PBC患者中，由Th1分泌的细胞因子IFN-γ的缺失完全抑制胆管炎的发展，相比之下，主要由Th17分泌的IL-17A或IL-22的缺失则不会抑制门管区炎症的发展和胆管细胞的损伤。

(一) IL-2 IL-2最早被称为T细胞生长因子(TCGF)是引起T细胞增殖的主要细胞因子。IL-2主要由CD4+T分泌的Th1产生，CD8+T细胞也产生少量IL-2。IL-2既是自分泌生长因子，也是旁分泌生长因子。IL-2是T细胞激活并进入细胞分裂的关键成分，而T细胞的活化又制约着整个特异性免疫应答(包括细胞免疫和体液免疫)。因而IL-2编码基因的转录激活和信号转导，在T细胞激活过程中发挥主要作用[16]。

相关的PBC动物模型构建过程中，IL-2亚基因IL-2RA缺陷小鼠在调节性T细胞完全缺失的背景下，由于AMA的升高，导致严重的自身免疫反应而发生显著的淋巴性疾病，表现为淋巴细胞浸润到皮肤、肠道、肺、肝脏等组织中。在肝脏中，淋巴细胞主要浸润在未发生明显纤维化的门静脉周围组织，因此IL-2RA缺陷诱导的小鼠模型具有PBC的的特征[17]。故而认为IL-2RA与PBC的发病密切相关。同样的，有教授关注一名IL-2RA缺失的5岁男孩，基于在PBC患者中的调节性T细胞数据(未发表)，该学者推测新生儿缺失IL-2RA将来可能会出现AMA阳性[16]。

(二)IFN-γ IFN-γ由激活的CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞(NK)产生，并经抗原刺激后，直接激活IFN-γ的转录基因。Ana等[18]认为在PBC疾病中，解释IL-12和IFN-γ的效应机制是比较复杂的，因此，阐述这个问题需要更多的研究来阐明IL-12及相关的IL-23信号通路的效应机制。Yang等[19]以为，PBC模型(CD4-/-Tg)小鼠缺乏CD4+T细胞，表现为效应CD8+T细胞产生的IFN-γ的水平增加。而CD4+T细胞的缺失可能是导致胆管炎增加的原因。Li[20]则发现IFN-r可以一定程度上通过JAK / STAT信号通路促进程序性死亡配体-2(PDL2)表达。Tsuda等[33]的研究表明， 在肝脏胆管炎的早期阶段，Th17通路的缺陷会抑制IFN-γ的产生。且IFN-γ作为一个关键的角色参与牛血清蛋白耦合物(2-OA-BSA)诱发的自身免疫性胆管炎的发病机制，IL-23/Th17通路则可增强IL-12/IFN-γ介导的免疫病理损伤。

Chang等[21]的临床研究发现，在PBC患者的血清中，虽然IL-2、IL-4、IL-5表达增高，IL-10也被报道增高，但仍以IFN-γ、IL-17表达增高最明显，Ana等[22]认为，在PBC患者的血清与肝脏中，Th1细胞因子占主导优势，其分泌的细胞因子IFN-γ转录上调表达，此外，PBC患者的胆管上皮细胞(BECs)中过度表达TNF-α以及相关的受体，可能有利于旁分泌的进行，并影响这些细胞，导致其增殖或者凋亡。但也有相关研究呈阴性结果，Qian等[23]检测PBC患者血清中IFN -γ，发现IFN -γ水平和IL-23或IL-17的水平没有关联。

(三)IL-12 IL-12细胞因子家族目前由4类异质二聚体细胞因子构成，包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35。 其中IL-12是一种由IL-12P35(IL12A编码)和IL-12P40(IL12B编码)构成的异质二聚体。IL-12是由抗原提呈细胞(APC)，吞噬细胞和B细胞产生，对感染做出应答，并且有利于幼稚的CD4+T细胞发展成为具有分泌炎症因子IFN-γ的促炎性的Th1细胞。此外，它增进了T淋巴细胞和NK细胞的产生，与此同时随着这些细胞的细胞毒性的增加，抑制了Th2的分化[24]。相关文献进一步提示，AMA阳性的PBC患者在细胞凋亡过程中，胆管上皮细胞(BECs)把免疫完整的PDC-E2转变成为凋亡小体，并构成凋亡细胞的表位，能够诱导成熟单核巨噬细胞(MDM)分泌包括高水平的IL-12在内的炎性细胞因子[15]。细胞凋亡作为BECs死亡的主要形式，在PBC患者中明显增多。PDC-E2作为主要的自身抗原，存在于BEC的凋亡小体中，但在没有其他的上皮细胞凋亡时，构成凋亡细胞的表位。巨噬细胞清除不足的凋亡BEC，被凋亡小体吞噬和胆管上皮细胞完整的自身抗原部分弥补。这些细胞最终在其表面表达抗原，吸引单核细胞和巨噬细胞聚集，从而引发炎症，同时释放高水平的IL-12[25]。

PBC患者基因研究的数据和动物实验表明，IL-12作为信号通路可能是研究胆管损伤机制的关键。事实上，在加拿大的一项全基因组关联性研究中已经证实IL-12的亚基因IL-12A和IL-12Rβ2与PBC具有相关性[26]。与上述观点相似，相关数据表明，IL-12p40(IL-12的亚单位)信号通路是影响dnTGF-RII小鼠自身免疫性胆管炎的主要决定因素。IL-12p40基因的敲除会导致这些细胞因子水平显降低起到了胆管炎的保护作用，进一步表明炎性细胞因子也参与类似PBC的肝病的发病机制[27]。Yao等[28]认为，在全基因组关联分析中，IL-12家族调节T细胞介导的自身免疫性疾病，IL-12p40除在自身免疫性胆管炎中发挥重要作用，与肝纤维化也相关。相关人体试验的数据发现IL-12p40通路与PBC有关。同样的，IL-12的另一个亚单位IL-12p35也被证明在PBC发病过程中发挥作用，Masanobu等[29]发现在dnTGFβRII mice小鼠模型中，IL-12p35亚基缺失小鼠会反复发生肝纤维化。而且，该小鼠模型可以在组织学和免疫学中反映PBC的主要特征，提供可以阐明人类PBC免疫病理反应的有用的动物模型。Kawata等[15]的动物实验也支持上述观点，在dnTGF-bRII小鼠中，进一步敲除Th1上游信号分子IL-12p35亚基 ，可以延缓肝脏炎性细胞的浸润和胆管细胞的损伤。

(四) IL-18 IL-18及其周围细胞因子联合共刺激分子可刺激Th1细胞、B细胞和NK细胞增殖[30]。此外，IL-18是一种促炎症细胞因子，可单独或者与IL-12共同诱导IFN-γ产生[30]。Yamano等[31]发现在活体肝移植术前IL-18水平上升，然而在术后IL-18水平却迅速降低。并且在PBC发展的不同阶段均可检测到IL-18。同时，据报道随着疾病的发展，IL-18水平会随之上升。因此IL-18的血清水平可作为PBC预后的一项指标。同样的，梅奥模型的风险评估也表明：原发性胆汁性肝硬化患者血清IL-18水平与血清胆红素浓度有一定相关性，并且血清IL-18水平反映原发性胆汁性肝硬化的严重程度、自身免疫性肝炎的活动程度，并可能成为原发性胆汁性肝硬化的一项预后指标[31]。

二、Th2与PBC

Th2细胞能分泌IL-4和IL-5等细胞因子，促进成熟的B细胞转化成浆细胞，从而促使自身抗体的产生，在由自然杀伤T细胞(NKT)细胞产生的细胞因子环境中，IL-4可以诱导Th2细胞因子应答[32]。增强抗体介导的体液免疫应答。同时Th2细胞分泌和表达的因子或受体还包括IL-4R、IL-10、IL-13、IL-13RA1、IL-13RA2、IL-1R1、IL-1R2，以及趋化因子及其受体CCR2(MCP-1)、CCR3、CCR4、CCR9、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL-11(eotaxin)和CCL15(MIP-1d)等。

在PBC患者中原始的Th1细胞因子占优势，并且Th1水平与胆管破坏的程度高度相关。但是与其他器官特异性自身免疫性疾病中Th2型应答相似，在晚期的PBC患者中Th2型应答显著下降，可以防止组织损伤[33]。研究过程中还发现NKT具有较强产生IL-4的能力，人们猜测，NKT细胞可能驱动Th2免疫应答的分化。上述观点尽管只有少数几项实验研究支持，大多数研究发现NKT缺陷(CD1d-/-或β2M-/-)小鼠模型不支持NKT细胞在上述反应中发挥的重要作用。然而，并不排除体内NKT细胞在一些Th2相关的免疫应答中扮演重要的角色[34]。同时，NKT细胞表达的mRNA构成种类繁多细胞因子，它们能够迅速释放大量的Th1细胞因子，如IFN-γ、IL-2、TNF-α和Th2细胞因子，如IL-4，IL-5，IL-10和IL-13，这是也是Th1或Th2免疫反应异常的原因之一[32]。

(一)IL-10 Wanabayashi等[36]认为IL-10是一种重要的抗炎因子，其在维持免疫耐受和治疗自身免疫性疾病等方面起着至关重要的作用。PBC相关的细胞因子的作用也表明，免疫系统激活伴随Th1/Th17的不平衡。分析PBC患者移植肝脏标本中RNA的表达，其结果始终显示：细胞因子偏移即IL-10(一种主要由Th2分泌的细胞因子)降低[37]。Lan等[38]认为检测肝组织中的mRNA水平，IL-10在PBC患者中的表达低于慢性乙型病毒性肝炎的对照组。由T细胞产生的IL-10被认为在自身免疫反应中发挥作用减弱，低水平的IL-10可能表明在肝脏中T细胞的自身反应失调。

(二) IL-5 IL-5由Th2细胞和激活的肥大细胞产生，主要功能是刺激嗜酸粒细胞生长和分化，激活成熟嗜酸粒细胞，增强其杀伤寄生虫的能力。IL-5和IL-4的功能相互补充，促进Th2细胞介导的过敏反应。并与其他细胞因子如IL-2和IL-4在刺激B细胞生长和分化时有协同作用，增强成熟B细胞合成免疫球蛋白，特别是IgA。Masanobu等[39]研究表明PBC患者的血液和肝脏中，Th1和Th2型细胞因子转录，如INF-γ、IL-2、IL-5的上调。并且IL-5促进活化的B细胞分化成为Ig-producing细胞和促进IgM和IgA的产生。此外，IL-5对于嗜酸性粒细胞的活化和脱颗粒具有强大和特异性的影响。嗜酸性粒细胞已被证明存在于PBC患者中，并且嗜酸性粒细胞毒产物如主要碱性蛋白局部存在于PBC患者的门静脉周围。

(三)其他细胞因子 传统观点认为，PBC的发生与Th1型自身免疫反应相关，在此过程中IFN-γ水平增加，伴随Th2的反应包括IL-5和IL-6，而IL-4、IL-10没有变化[40]。Kimchi等[41]的研究结果表明，Treg可能主导或抑制IL-6信号传导，可用于治疗重症或难治性胆汁淤积性肝病患者。而且TNF-α、IL-1B、IL-6三种细胞因子常常影响的疾病的发生发展。TNF-α、IL-6通常存在于胆汁淤积性肝损伤的患者外周循环中，同样也出现在胆汁淤积症动物模型中。然而，在Chuang等[19]的研究中，在PBC患者中，NK细胞的绝对数值在血液和肝脏的频繁的增加。相比之下，NK细胞合成的IFN-γ，IL-6和IL-8的与对照组相比却显著降低。

三、Th1/Th2与PBC

PBC患者外周血存在Th1/Th2细胞因子偏移[42]。PBC患者在熊去氧胆酸(UDCA)治疗后，血清中的IFN-γ和IL-2细胞因子降低，从而影响Th1发挥作用。具体来讲，经UDCA治疗后，通过调节特定类型的细胞因子等一系列免疫反应，打破Th1/Th2的平衡，改变Th2分化途径，进而抑制Th1反应。总体而言，数据表明，Th1和Th2细胞因子在PBC疾病中起到一定作用，由于产生IFN-γ淋巴细胞清除的存在，Th1细胞因子可能存在轻微的偏倚。T细胞被标记为胆道破坏的主要介质。Th1和Th2反应已被证明会随着PBC的进展而变化，尤其是Th1型细胞因子，并且在两者反应中嗜酸性粒细胞，巨噬细胞和B细胞的作用也很重要[43]。

Th1和Th2分泌的细胞因子常常互相协同或互相牵制而发挥作用。近年来有研究者在体外细胞培养中发现，相同条件下，当存在IFN -γ和IL-4时，Th17及特异细胞因子IL-17的表达明显下降；而当存在IFN -γ单抗或IL-4单抗时，Th17分化率和IL-17表达率均增加。以上提示IFN -γ和IL-4可能抑制了Th17的分化，具体机制还有待研究。但已有研究发现PBC患者肝脏中IFN-γ的表达较IL-4明显升高，IFN-γ的水平与汇管区炎症程度密切相关，而且在受损的胆管周围IFN-γ的阳性细胞数明显增加，这说明Thl细胞在PBC患者肝脏汇管区炎症反应中具有重要作用，因此，深入研究PBC发病进程中的分子调控机制具有重要现实意义[44]。

综上所述，在PBC发生发展过程中，由Thl产生的IFN-γ、IL-12、IL-18等细胞因子增多，从而促进细胞免疫反应。而由Th2产生的IL-10降低，IL-5、IL-6增加，主要介导体液免疫应答进而可抑制PBC发病。但Thl/Th2失衡是否能够完全阐明PBC发病机制，二者究竟通过哪些信号通路发挥作用，还有待于进一步研究证实。

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(本文编辑：张苗)

国家自然科学基金面上项目，81373860，补虚化瘀法对雌激素介导的Th1/Th2表达下的原发性胆汁性肝硬化发病机制的研究

200030 上海中医药大学附属龙华医院(陈辰)；上海中医药大学附属龙华医院肝病科(刘一博，张玮)

张玮，Email: 18918104444@189.cn

2016-09-21)