面神经缺损修复研究进展

蒋章亮，陈伟明，谢事成

(中南大学湘雅医学院附属海口医院神经外科，海南 海口 570208)

面神经缺损修复研究进展

蒋章亮，陈伟明，谢事成

(中南大学湘雅医学院附属海口医院神经外科，海南 海口 570208)

面神经损伤导致患者面瘫，严重影响患者美观及生活质量。传统的修复方法包括神经移植、副神经/舌下神经-面神经吻合等修复方法。但这些修复方法都是以牺牲供区神经功能为代价且来源有限，目前也仅能达到部分功能恢复。随着组织工程学的发展，研究者们尝试运用不同材料制成的神经导管桥连神经缺损，并尝试联合干细胞、Schwann细胞、神经营养因子一起修复面神经缺损。本文对目前常用的面神经缺损修复方法的研究进展进行总结。

面神经缺损；神经移植；组织工程

面神经是人类第Ⅶ对颅神经，直接支配着面部的表情肌，当面神经损伤后面部表情肌功能丧失导致不同程度的面瘫，引起患者面部的肌肉萎缩和颌面部畸形，出现暴露性角膜炎、发音困难、流涎、饮食困难等并发症[1]。面神经损伤常见于自发性面神经麻痹、炎症、外伤、医源性损伤、占位性病变等。2006年Sammi等[2]对200例听神经瘤患者术后随访发现，虽然术中面神经解剖保留率能已达到98.5%，但是术后只有81%的患者面神经功能恢复完好。Hastan等[3]报道有8%～20%听神经瘤患者术后立即出现面神经功能障碍。Magliulo等[4]报道了98例听神经瘤患者，25例出现术后延迟性面瘫，因此面神经功能的恢复是外科医师努力的方向。目前常用的面神经修复方法有：直接缝合、神经吻合、神经移植、神经导管等。

1 神经吻合

面神经缺损修复方法多种多样，在缺损较小(＜3 mm)，且缺损神经远、近端易于暴露时，可直接拉拢缝合。在19世纪，神经外膜缝合曾是标准术式。随着显微外科的不断发展，能够使束膜和外膜都能很好的对合。但是，无论运用哪种缝合方法，想要达到神经原有的内部结构都非常困难。而且直接缝合并不适用于缺损较大，拉拢后存在较大张力的面神经缺损。

当面神经近端受损而远端良好，如听神经瘤术后造成面神经缺损，可将远端面神经与其他邻近颅神经吻合。Charles最先尝试将面神经的远端与副神经脊髓根吻合用以修复缺损的面神经。Berlin于1901年报道面神经与舌下神经吻合，之后相继出现很多面神经与舌下神经吻合的报道。舌下神经也是神经吻合术中运用最广的供体神经。

经典的舌下神经-面神经吻合术即：切断舌下神经，然后将切断的舌下神经的近端与损伤的面神经远端进行端端吻合。Dalla Toffola等[5]2014年报道30例完全面瘫(House-Brackmann VI级)患者运用经典的舌下神经-面神经吻合术，术后随访3年，有23.3%恢复到Ⅱ级，53.3%恢复到Ⅲ级，20%恢复到Ⅳ级，3.3%仍为Ⅵ级。经典的舌下神经-面神经吻合可以导致说话、咀嚼和吞咽困难等舌下神经受损症状。据研究经典舌下神经-面神经吻合术后具有较高的半侧舌萎缩发生率为了降低这种手术方式导致的半侧舌萎缩。很多学者对经典的舌下神经-面神经吻合术进行改进。如：2013年Le Clerc等[6]牺牲舌下神经降支使面神经-舌下神经直接进行端侧吻合，并对分别用这三种术式进行修复的36例患者进行统计分析。结果表明这三种术式都取了得较满意效果，其中经典的面神经-舌下神经吻合术后出现更严重的面部连带运动。面部静态时三种方式并无明显区别，当患者有自发的表情活动时第2种修复方式的效果要差于另外两种。多数学者们认为将舌下神经作为供体神经的效果较好的原因可能是：舌肌与面肌的大脑皮层区靠近；控制舌肌的大脑皮层区面积较大，术后可恢复部分面肌活动。但是术后依然存在两侧面部表情不同步，患侧面部肌肉活动与舌或肩的运动同步，而且吞咽、发音、咀嚼都受影响。

运用神经吻合修复面神经的供体神经除了同侧副神经和舌下神经之外，学者们还尝试了运用舌咽神经、膈神经和咬肌神经等作为供体神经。副神经作为供体神经与面神经远端进行吻合的报道预后效果相差很大；应用舌咽神经和膈神经作为供体神经修复面神经缺损后因患者无法忍受其副作用而被废弃；Biglioli等[7]用咬肌神经与面神经吻合，术后效果明显,并且供区并发症少，有替代舌下神经的趋势。

2 神经移植

2.1 自体神经移植术 自体神经移植在各种面神经损伤修复术中被认为是效果最好的治疗方式，临床上很多神经作为自体神经移植的供体神经，并且取得了较满意的结果，但是耳大神经依然是供体神经的首选。耳大神经分布于耳根部附近的皮肤，具备在同一手术切口取材。耳大神经是颈丛的最大分支，长约6 cm，横径约2.7 mm，神经直径与面神经相近。耳大神经移植是应用最广的修复较长面神经缺损的方法，当耳大神经被颅底大肿瘤、腮腺胂瘤侵犯或既往手术切除时，可运用颈皮神经、腓肠神经、股外侧皮神经或其他肢体神经作为供体。

2.2 异体神经移植 异体神经移植具有来源广泛，不受种类、数量的限制，不给患者带来新的损伤等优点，但存在免疫排斥反应的缺点。排斥反应发生后对移植体结构进行破坏，使基底膜塌陷并纤维化，导致再生轴突无法通过。因此取得异体神经移植成功的关键在于抑制修复过程中的免疫排斥反应。通常的抑制途径包括：对供体神经进行冰冻、冻干、乙醇浸泡、放射等处理；对宿主应用环孢素A和FK506进行非特异免疫抑制。之后有研究者用化学消化剂对同种异体神经进行处理，保留其神经基膜，并清除Schwann细胞、髓鞘以及崩解碎片，从而降低免疫原性[8]，但都局限于动物实验阶段，尚未见临床应用报道。

2.3 跨面神经移植 跨面神经移植使患侧面部肌肉接受健侧面神经支配，因此患侧面部表情肌与健侧连动，使面部表情比较自然，具有整体性。行跨面神经移植术的最佳时间为面神经损伤后6个月内[9]，因为瘫痪的肌肉在去神经支配后会逐渐萎缩，萎缩的面部肌肉很难恢复功能，导致单纯的跨面神经移植很难达到理想的效果。为了弥补神经移植过程中面部肌肉长时间缺乏刺激而导致肌肉萎缩的缺点，Endo[10]运用“baby-sitter”术式，即跨面神经移植与舌下神经-面神经吻合相结合的二期手术，将患侧舌下神经-面神经吻合来保持患侧面部肌肉功能，同时做I期跨面神经移植。经过8～10个月，当有证据表明移植神经再生后再行第二次手术，将舌下神经与面神经的吻合切断，使移植神经与面神经吻合。这种手术方法以损失一条运动神经为代价给患者带来了一定的不适：术后早期出现的的半舌萎缩以及相应的语言和进食困难；此外，舌下神经不能和面神经直接吻合，需要运用供体神经进行神经移植，从而影响预后。为解决这些不良并发症，Manktelow等[11]提出了将咬肌神经作为寄养神经进行二期修复手术，这种手术方式具有并发症少、无需神经移植、可直接和面神经吻合、距离面部肌肉更近可迅速地营养瘫痪的面部肌肉等优点，但缺点是患者需接受两次手术，并且手术复杂。Bianch等[12]在此基础上改进，首次提出跨面神经移植联合咬肌神经进行一期修复。8例患者术后7～13个月均出现自发的患侧肌肉收缩。这种手术方式的改进为面神经缺损提供一个了快速、可靠，并且并发症少的修复方案。因此这种术式可作为跨面神经移植术的有力补充，用以改善预后。

3 组织工程与面神经缺损修复

3.1 神经导管 由于神经移植和神经吻合的供体神经来源有限，并且遗留有供区的功能障碍等问题，促使人们研发各种神经替代品用以桥接神经缺损。神经导管是由天然或人工材料制成，它可以引导轴突的再生、粘附支持细胞、防止纤维组织浸润、保持神经生长因子的浓度。其中硅胶管是最早使用的神经导管，医用硅胶成分为二甲基硅氧烷聚合物，有一定的弹性，生理惰性好，植入人体内异物反应小。但是大量临床报告表明，使用硅胶管存在一些远期并发症：术后不吸收，残留在术区造成患者不适；发生慢性异物反应形成大量瘢痕组织对神经造成压迫(二次神经损伤)。因此，硅胶管等不可吸收神经导管的应用逐渐减少。在硅胶管之后，许多研究者尝试用其他生物材料如神经基底膜、肌纤维基底膜、脱钙骨管、动脉、静脉、人羊膜等制成导管取代硅胶管。这些导管具有毒性反应低、组织相容性好、能增加Schwann细胞的粘附和移入，均取得了不亚于神经移植的修复效果。但这些生物材料制成的神经导管不但取材和提纯复杂，而且不能根据临床需要精确控制导管的直径、长度、管壁厚度等物理性状。因此可降解的人工材料用于制造神经导管应运而生。可吸收材料制成的神经管具有可降解吸收；良好的生物相容性、可塑性；适宜的力学性能；能够在体内外承受一定的压力；并且在一段时间内保持其结构和外形的完整性的优点，可使再生的神经获得良好的结构以及功能恢复，且不存在供区受损的因素。因此许多可吸收生物材料已经用于面神经再生以及其他组织工程领域。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及聚乳酸与聚羟基乙酸的共聚物(PLGA)是最早用于制造可吸收神经导管的材料，以后出现了聚磷酸酯、聚氨甲酸乙脂、几丁质等，均显示了良好的可降解性，并取得良好的疗效。

3.2 神经导管联合种子细胞的运用

3.2.1 Schwann细胞 神经导管最重要的功能是：为轴突的生长提供和维持所需的微环境，即含细胞外基质的基底膜和Schwann细胞，中枢神经因缺乏这种微环境而不能再生。Schwann细胞是周围神经最主要的结构和功能细胞，在周围神经损伤后的神经再生和功能恢复上扮演了一个重要角色。神经损伤后Schwann细胞开始分裂增殖，并合成、分泌多种神经营养因子和细胞外基质，可表达一系列细胞粘附分子和受体。三者协同作用促进轴突生长，并且引导和调节轴突生长；此外在神经再生过程中，Schwann细胞本身参与髓鞘的再生，引导轴突生长。Schwann细胞作为种子细胞修复神经缺损已相当成熟[1]，但仍有不足。首先细胞收集和增殖需要较长时间，此外存异体免疫排斥和来源有限等问题，这些都限制了Schwann细胞在修复神经缺损中的应用。

3.2.2 干细胞 神经干细胞可在特定条件下进行增殖，参与神经再生和组织修复。骨髓间充质干细胞(MSCs)可以分泌NTF为神经细胞的存活、轴突生长、Schwann细胞的分化提供一个良好的微环境[13-14]。脂肪干细胞(ADSCs)有自我更新和分化成类似Schwann细胞的特点，可加快轴突的再生和生长[15]。脂肪干细胞可作为很好的种子细胞用来修复面神经，它可克服Schwann细胞来源受限的缺点，而且取材方便、损伤小[1]。目前已知：bHLH基因可以抑制神经干细胞向胶质细胞分化，并促进其向神经元分化的功能；Notch蛋白可以抑制神经干细胞向神经元分化，并促进其向胶质细胞分化的功能；此外一些神经生长因子，如BDNF、NT-3等可以调控干细胞向病变缺失的细胞方向分化，促进神经组织修复，因此可人为的通过控制神经干细胞定向分化，用以满足治疗不同神经疾病的需要。Matsumine等[16]于2014年报道用去分化脂肪干细胞联合硅胶管修复鼠面神经颊支，去分化脂肪干细胞联合硅胶管组与自体神经移植组术后再生神经的直径无明显区别，髓鞘的厚度比自体神经移植组和单纯硅胶管桥接组更厚。结果表明去分化脂肪干细胞可以促进再生神经成熟。Salomone等[17]用未分化骨髓间充质干细胞填充硅胶管修复大鼠面神经缺损效果优于单纯硅胶管修复。但是这些研究都尚在动物实验上取得成功，尚未真正运用于临床。

3.3 神经导管联合神经因子的运用 随着组织工程的不断发展，研究者尝试在神经导管中加入一些外源性基质前体和Schwann细胞产生的生长因子用以促进神经再生，并取得成功。Galla在使用PCL导管修复大鼠面神经缺损时发现：Schwann细胞基质联合纤维素比单纯许旺细胞悬液更能增强PCL导管的神经再生；这说明：细胞外基质、种子细胞(许旺细胞、多能干细胞)和神经导管的协调统一，能优化面神经修复与再生的效果。神经缺损后其远端将分泌含许多种神经因子的液体，其神经因子包括：睫状神经营养因子、神经生长因子、脑源性神经营养因子等。这些神经因子在神经再生过程中有明显的促进作用，而保持神经远端分泌的神经因子是神经导管的重要功能。但是内源性因子不能满足神经再生的需求，因此必须人为的加入外源性的再生促进因子。但是由于这些外源性因子是具有生物活性的蛋白质或多肽，使其在体内很容易变性失活。因此如何在保持其活性的同时进行控制释放，引起学者们极大的兴趣。在国内解放军总医院[18]用持续释放的神经生长因子联合壳聚糖神经导管修复兔面神经取得成功，术后90 d实验组的再生神经纤维的数量、传导速度以及髓鞘厚度与神经移植组无明显差异，且明显优于壳聚糖联合生理盐水和壳聚糖联合生长因子组。Cui等[19]用功能性胶原蛋白支架联合CNTF、bFGF修复小型猪35 mm面神经缺损，结果证明胶原蛋白支架联合CNTF与bFGF更有利于神经纤维的再生和髓鞘的形成。

4 展 望

近年来，随着组织工程的发展，从无活性生物导管到生物活性导管，有了飞速发展，但这依然不能使神经功能得到完全恢复。这不断鞭策我们研究出更理想的植入材料和种子细胞。但是目前这些材料的生物相容性、降解速率、缓释放性和理化性能尚不能达到临床的预期；在神经干细胞的培养、定向分化和增殖等方面均存在问题，尚需我们不断努力的研究和开发。但是我们必须相信随着组织工程学的不断发展，各种促神经生长活性物质终会有机的结合，并且进一步提高神经导管的生物活性，以至于完全取代自体神经移植，运用于临床。

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Research progress of facial nerve defect.

JIANG Zhang-liang,CHENG Wei-ming,XIE Shi-cheng.Department of Neurosurgery,Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University,Haikou 570208,Hainan, CHINA

Facial nerve injury often results in facial paralysis,which seriously influence patient′s appearance and life quality.Traditional methods of restoration include nerve transplantation,and accessory/hypoglossal-facial nerve anastomosis.However,these methods results in reduced nerve function in the donor area and can only achieve partial functional recovery up to now,with limited sources.With the development of tissue engineering,the researchers try to use different materials to make nerve conduit for nerve repair,in combination with stem cells,Schwann cells and neurotrophic factor.This paper reviews the progress of the methods for facial nerve defect repair.

Facial nerve defect;Nerve transplantation;Tissue engineering

R745.1+2

A

1003—6350（2016）07—1132—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.035

2015-07-13)

陈伟明。E-mail：doc_cwm@163.com