生物活性玻璃的成骨活性及临床应用

胡腾龙 杨柳 颉强

·综 述·

生物活性玻璃的成骨活性及临床应用

胡腾龙 杨柳 颉强

生物活性玻璃是一种以CaO⁃SiO2为基础的硅酸盐类人工植骨材料，具有优良的生物活性、生物相容性及骨激发性，目前已被广泛应用于临床，取得了可靠的临床疗效。生物活性玻璃植入体内后能释放各种促进骨沉积的离子，其中硅离子能够激发骨组织与血管的生长；生物活性玻璃还能与骨组织界面之间形成稳固的化学键结合，最终形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层，诱导骨修复与骨再生。本文就生物活性玻璃的结构及组成、降解过程中的生物活性、生物相容性及临床应用研究、发展前景等进行了综述。

骨组织工程；生物活性玻璃；硅；骨再生；综述

骨缺损常由外伤、肿瘤、感染等引起，目前的临床治疗方法多采用自体骨、异体骨及人工合成材料植入缺损部位进行修复。自体骨移植是骨移植的金标准，自体骨通常取自髂骨、股骨远端或胫骨近端，其优点在于同时具有骨传导性、骨诱导性和成骨能力［1］；缺点主要有取骨量有限、取骨区疼痛、切口感染、出血、骨折以及手术时间长。异体骨的缺点则在于可能发生感染、传播疾病，免疫原性、成骨能力差以及质量因供体不同而差异较大等。因此，能否通过人工合成植骨材料规避自体骨和异体骨的缺陷，是骨科临床迫切需要解决的问题。

理想的植骨材料应具有良好的生物相容性、生物可吸收性、骨传导性、骨诱导性，结构与骨相似以及性价比高，易于操作使用［2］。临床上常用的人工植骨材料根据其主要成分不同可以分为硫酸钙类、磷酸钙类（主要包括羟基磷灰石、β-磷酸钙以及两者的混合物）、硅酸盐类（以CaO⁃SiO2为基础并贡献主要生物活性的材料，主要包括生物活性玻璃、硅酸钙等）［3］。硫酸钙类植骨材料的降解速度过快，在新骨未形成以前已经被完全吸收，使材料的生物支架作用丢失而不利于成骨［4］；磷酸钙类植骨材料的脆性大、降解速度慢，不能广泛应用于临床。所以人们把目光更多地投向了硅酸盐类植骨材料，其中生物活性玻璃的应用最为广泛。

一、生物活性玻璃的结构及成分

1969年，Hench和他的同事发现在一种材料表面可以发生一种特定的反应，使材料和骨结合，这种材料后来被命名为生物活性玻璃。1971年，Hench等［5］成功研制出了45S5玻璃，它由一个硅酸盐网络（包含45%的SiO2）合并24.5%Na2O、24.5%CaO、6%P2O5作为网络改性剂。

骨移植材料的一个重要特征是具有非常高的孔隙度，通常应该＞90%，这样的孔隙度有利于细胞渗透、组织长入、血管形成以及营养传递。适于骨长入最佳的孔隙大小为75～250μm，对于其他应用来说理想的孔隙应该更大，例如为了促进纤维软骨组织的长入，孔隙大小应该为200～300μm［6］。生物活性玻璃是一种非晶态固体，与晶体的周期性空间排列不同，其中的原子都是以随机分布的方式排列，在制作时可以通过改变制作工艺、添加致孔剂来改变孔径大小、孔隙率以及机械强度，以达到最高的成骨活性［7］。

Hench［8］将生物材料分为3代，第1代生物材料利用其生物惰性尽可能减小给宿主带来的毒性反应，并实现替代组织的物理性质；第2代生物材料实现了与宿主组织的表面结合反应；第3代生物材料指具有基因和细胞激活属性的生物活性玻璃，可实现组织的再生和修复，在分子水平激活特定的细胞反应。而生物活性玻璃属于第三代。

二、生物活性玻璃的生物活性

（一）硅离子的作用

生物活性玻璃能以一个可控的速率释放出各种离子，这些在降解过程中释放的离子有利于骨生成和血管生成，最近研究结果表明它们也能影响软骨的形成［9，10］。其中硅离子发挥了最重要的作用。硅离子能够刺激人类主动脉内皮细胞的增殖，在硅离子浓度为0.6～2.0μg/ml时刺激增殖的效果最为显著［11］。硅离子增多能提高局部钙磷比值，有利于矿化过程，而且可以促进细胞新陈代谢，激发促创伤愈合因子的自分泌反应，加速创伤的修复，并聚集于羟基磷灰石层的表面，使新生组织能够在整个创面顺利爬移和覆盖［12］。化学和病理组织分析结果显示，硅离子可以释放入尿液和血液中，在植入体内7个月后可以完全排出体外，对人体几乎不会产生危害［13］。

根据生物活性不同，骨移植替代材料可以分为两类：一类材料兼具骨传导作用和骨诱导作用，能在材料和骨组织界面引起细胞内外的各种生物学反应，如生物活性玻璃；另一类材料只具有骨传导性［14］。生物活性玻璃的生物学活性与其组成成分含量密切相关，生物学活性高的生物玻璃具有SiO2的质量百分比＜60%，高Na2O、CaO成分、高钙磷比这3

个特征。

实验研究表明适量的二氧化硅在体外对破骨细胞有明显的抑制作用，对成骨细胞则有激活作用，其生物活性的主要机制是其具有内在的对抗核转录因子（NF）⁃κB激活的能力［15］。NF⁃κB是一种信号转导通路，它可加强破骨细胞的吸收，抑制成骨细胞的形成。动物实验表明，二氧化硅颗粒能显著提高小鼠的骨密度。给小鼠饮食中添加硅离子，有益于小鼠的骨骼发育，临床报道在同年龄组人群的饮食中，硅的摄取量与骨密度有密切联系［16］。

（二）羟基磷灰石层的形成

以CaO⁃SiO2为主要成分的生物活性玻璃植入体内后，其表面即与体液发生一系列离子反应，最终在玻璃表面形成类似骨中无机矿物的低结晶度碳酸羟基磷灰石层［17］，化学组成与生物体的骨骼相似，容易与周围的骨骼形成牢固的化学键合即骨性结合。这种生物活性玻璃和体内组织结合的机制，涉及11步一系列有序的化学反应［18］。最初的5步反应作用于生物活性玻璃表面，包括Na+、H+、H3O+的快速置换过程，在表面上逐渐生成的碳酸羟基磷灰石层为后面细胞内的反应提供了适宜的环境，包括成骨细胞的分化和增殖、形成新骨，使骨组织与生物活性玻璃表面形成紧密的连接。二氧化硅层和碳酸羟基磷灰石层可增强生长因子吸附，影响巨噬细胞作用时间，并促进植入部位组织修复与连接，促进成骨细胞的增殖、分化和骨组织的矿化过程［19］。生物活性玻璃表面的反应受到玻璃颗粒大小、表面粗糙程度和周围环境pH值的影响。生物活性玻璃能够形成碳酸羟基磷灰石层并分泌硅离子，使其能够增强血管再生、成骨细胞黏附、酶的活性以及间充质干细胞分化［20］。

另一种硅酸盐植骨材料硅酸钙中也包含有CaO⁃SiO2，硅酸钙具有易收缩、强度高、不易挥发、易渗透体内、变形性良好的特点，与生物活性玻璃相似，其表面也易形成碳酸羟基磷灰石层。实验表明成骨细胞种植在硅酸钙上，其增殖速率及碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）活性都较种植于磷酸钙上高，在硅酸钙与磷酸钙早期细胞培养的对比中，硅酸钙在细胞黏附、增殖、分化、ALP活性方面都有明显提高［21］。

三、复合其他元素

其他成分的变化对生物活性玻璃的性质有一定的影响，近几年来人们研究了不包含钠元素的生物活性玻璃，或者在硅酸盐网格中加入其他元素（如氟、锶、铁、镁、银、硼、钾、锌等）［22］。加入氟元素能够提高ALP活性，增加骨的矿化，从而促进成骨细胞的分化［23］；在硅酸钙中加入锶元素能够增强硅酸钙的物理和生物学性质［24］，在生物活性玻璃中加入锶能够提高细胞活力、ALP活性以及促进血管内皮生长因子的分泌［25］；在生物活性玻璃中加入硼元素能够促进新骨形成；加入银离子能够提供抑菌和杀菌作用；添加锆元素后，能形成二氧化锆，增加生物玻璃的韧性。这些研究为今后研究应用于不同部位、不同需求的植骨材料指明了方向。

四、生物活性玻璃的临床应用

生物活性玻璃在临床上主要应用于口腔疾病及骨科疾病的治疗。在口腔疾病中，应用得较多的是倍骼生，主要应用于填补牙根空位、牙周疾病导致的骨缺损，治疗牙本质过敏等［26］。在骨科应用得较多的产品是固骼生［12］，主要应用于非承重部位骨缺损的修复、脊柱融合术、髋关节脱位髋臼截骨术、骨折的修复愈合等［27］。Ebrahim等［28］将生物活性玻璃应用于脊柱侧弯融合术中，结果表明生物活性玻璃与自体髂骨移植具有相同的临床效果，有效减轻了自体髂骨移植对患者带来的附加损伤。赵雄等［29］在治疗儿童发育性髋关节脱位手术中，采用自体髂骨联合应用固骼生对髋臼进行植骨，与单纯自体髂骨植骨相比，联合组在促进截骨区骨愈合和髋关节形态及功能的恢复中都比自体髂骨组有明显优势，证明了固骼生能在术后早期促进骨愈合，可早期指导患儿进行功能锻炼，促进髋关节功能及形态的恢复。王世立等［30］将固骼生应用于四肢骨折内固定术中，发现对骨折愈合有明显的加速作用，并且没有出现骨折延迟愈合及不愈合的情况。

五、总结与展望

过去人们认为生物活性玻璃的脆性很高，只能制造出与松质骨的抗压强度相似的植骨材料，只能应用于非负重部位骨缺损的修复。近年来，与皮质骨抗压强度相似的生物活性玻璃已经出现，使其可被应用于负重部位的骨缺损，但生物活性玻璃的韧性和生物可靠性仍然是其应用于负重部位的限制因素［31］。

目前，人工生物材料面对的主要障碍是生物活性和机械强度的有效结合，因为机械强度好的生物材料一般表现为生物惰性，而生物活性材料往往很脆弱、机械强度低，生物活性玻璃有待发展完善，最终达到类似骨的机械性质。因此，我们要加强对硅酸盐材料的组织学和生物力学研究，优选成骨活性和生物力学性能较好的人工骨移植材料，从而使其在临床上得到更广泛的应用。

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2015⁃10⁃25）

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