磁共振弹性成像评价肝纤维化的研究进展

李国红　张卫东

腹部放射学

磁共振弹性成像评价肝纤维化的研究进展

李国红张卫东*

正确评价肝纤维化的程度对于慢性肝病病人的诊断、治疗及预后具有重要作用。肝穿刺活检术是目前评价肝纤维化的金标准，但因受到其固有局限性的制约，因此无创性检查备受推崇。MRI作为无创性技术具有多方位、多参数成像的特点，在肝脏疾病诊断和评价方面的优势十分突出，尤其近年发展迅速的磁共振弹性成像技术，在肝纤维化诊断和评价研究方面取得了显著进展。

肝纤维化；磁共振成像；弹性成像；分期；诊断

DOI：10.19300/j.2016.Z3645

【Abstract】A precise estimation of the degree of liver fibrosis is important for the prediction of prognosis，surveillance，and treatment decision in patients with chronic liver disease.The current clinical standard of reference for assessing hepatic fibrosis is liver biopsy，but constrained by its inherent limitations，non-invasive methods have been respected.MRI as a noninvasive technique has multi-faceted，multi-parameter imaging characteristics，which has particularly advantages in the diagnosis and evaluation of liver diseases.Especially in recent years，the rapid development of magnetic resonance elastography，it have made significant progress in diagnosis and evaluation of hepatic fibrosis.

【Key words】Liver fibrosis；Magnetic resonance imaging；Elastography；Stage；Diagnosis

Int J Med Radiol，2016，39（2）：154-157

肝纤维化是各种慢性肝脏病变的共同病理过程。肝星形细胞的活化、细胞外基质的产生和重建是肝脏对病变的反应，这些反应导致肝纤维化［1］。目前国际上通用METAVIR法将肝纤维化分为F0、F1、F2、F3及F4期。自1958年以来，肝穿刺活检一直是肝纤维化分期的金标准［2］。然而，由于肝穿刺活检存在较多风险和局限，如失血过多等严重并发症，死亡，穿刺的样本误差，诊断医生自身和诊断医生之间评价样本的变异性。因此，只有当实验室和影像检查均不能确诊肝纤维化时，才需行穿刺活检来明确诊断［3］。目前诊断肝纤维化的影像方法主要包括超声、CT和MRI。MRI对诊断和评价肝纤维化具有独特的潜力和优势，特别是磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE），能够准确诊断和评估肝纤维化的程度。MRE具有操作者独立性、不受病人体型影响、全肝成像以及多方位、多参数成像等优点，在肝纤维化的评价及临床应用方面较超声弹性成像具有更大的潜力。

肝脏组织硬度随着肝纤维化的进展而增加。MRE激发装置可在肝脏表面施加压力并产生40～120 Hz的机械波，机械波使肝组织发生质点移位，位移大小与质点的弹性和硬度有关。MRE检测肝组织的质点移位，通过运动敏感梯度成像获得MR相位图，再经反演重组算法获得组织弹性系数的空间分布，计算出肝组织的弹性值［4］。MRE检查具有可重复性高、检测结果稳定、操作者依赖性小的特点。Lee等［5］研究发现MRE测量的肝脏弹性值可重复性（观察者自身的测量变异性）和再现性（观察者间的测量变异性）均较高。Bohte等［6］纳入了30例受试者，每例受试者接受4次检查：在相同的位置进行2次成像（影像内再现性）、重新定位后成像（同日检查内再现性）及1～4周后成像（周之间再现性），对MRE所得弹性值的稳定性进行分析，也得出了类似的结果。

作者单位：中山大学肿瘤防治中心影像科华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心，广州510060

通讯作者：张卫东，E-mail：zhangwd@sysucc.org.cn

*审校者

慢性肝病病人的死亡率随着纤维化分期的升高而增加。早期肝纤维化通过治疗，可延缓其进展、预防肝功能失代偿性并发症（如门静脉高压、低蛋白血症等）［7］。若无及时治疗，肝纤维化将发展为肝硬化，而肝硬化是不可逆的病理改变，最终可能发展为肝癌。MRE在诊断和评估慢性肝病（包括非酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎、丙型肝炎）的纤维化方面具有明显优势，可为治疗和预后提供参考依据。

1　慢性肝病纤维化的MRE诊断与评估

1.1非酒精性脂肪肝调查发现10%以上的亚洲人有脂肪肝，其中大多数为非酒精性脂肪肝［8］。非酒精性脂肪肝包括单纯的肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎，后者可发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。对于非酒精性脂肪肝病人，改变生活方式能够有效改善其脂肪肝的情况，无需药物治疗［9］。临床上区分单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化，主要用于筛选高危人群，进行二级预防。

Loomba等［10］的研究中纳入了117例肝穿刺活检诊断为非酒精性脂肪性肝炎的病人，用MRE检查对肝纤维化程度进行评估，比较MRE与病理结果之间的一致性。MRE测量值以3.63 kPa为分界值时，筛选处于晚期肝纤维化（F3或F4）的非酒精性脂肪性肝炎病人，其敏感度为0.86（95%CI：0.65～0.97），特异度为0.91（95%CI：0.83～0.96），阳性预测值为0.68 （95%CI：0.48～0.97），阴性预测值为0.84（95%CI：0.91～0.99）。Batheja等［11］的研究提出以3.7 kPa作为临界值，其用于区分F0～F2和F3～F4的敏感度和特异度分别为91%和80%。非酒精性脂肪肝病人往往体型肥胖，皮下堆积的大量脂肪会影响超声检查的可靠性，而MRE可以克服这一缺点。另外MRE可以对肝纤维化情况进行整体、全面观察，能够更好地区别单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，有利于疾病的早期发现和及时采取干预措施［12］。

1.2慢性乙型肝炎乙型肝炎病毒感染是世界性问题，全球约30%的人血清学检查证实当前或既往感染过乙肝病毒。目前美国、欧洲和亚太地区肝病协会的管理指南都建议在病人出现代偿性肝硬化时进行针对性治疗［13］。

MRE应用于乙型肝炎肝纤维化方面的研究报道逐年增多。明确肝纤维化分期对病人治疗方案的选择及预后具有重要意义，特别是对于显著肝纤维化（≥F2）、晚期肝纤维化（≥F3）及肝硬化（F4）病人。Venkatesh等［14］的研究显示，肝纤维化（≥F1）、显著肝纤维化（≥F2）、晚期肝纤维化（≥F3）和肝硬化（F4）的MRE临界值分别为2.7、3.2、3.7和4.3 kPa，MRE结果与纤维化分期呈显著正相关（ρ=0.94，P＜0.000 1）。MRE区分显著纤维化和肝硬化的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为97.4%、100%、100%、96%和100%、95.2%、91.3%、100%。Lee等［15］报道肝纤维化≥F1、≥F2、≥F3和F4的MRE临界值分别为2.5、2.7、3.0和3.9 kPa，受试者操作特征曲线下面积（area under the receiver operating curve，AUROC）为0.987～0.988，结果表明MRE具有极高的敏感性和特异性，可用于明确区分不同程度的纤维化和肝硬化。

1.3慢性丙型肝炎病人感染丙型肝炎病毒后进展为肝硬化的中位时间为30年（28～32年），若无治疗，33%的病人在20年内可发展为肝硬化［16］。针对性的治疗能明显阻止纤维化的进展。以干扰素为基础的治疗方法存在严重的毒副作用，密切监测丙型肝炎病人肝纤维化程度，必要时开始治疗是最佳的选择。MRE作为最佳的检查方法可用于动态监测并决定丙肝病人治疗开始的时机［17］。

Singh等［18］搜集12项研究，对697例慢性肝炎病人的肝纤维化情况进行了Meta分析，结果显示MRE对诊断晚期肝纤维化的准确度高（AUROC=0.93），对显著纤维化和其他级别纤维化的诊断效果也较好（AUROC，0.84～0.88），其诊断性能稳定、可靠，不受病人的年龄、性别、肥胖和肝脏炎症活性程度的影响。Ichikawa等［19］对114例丙肝病人进行了研究，病人均经肝穿刺活检诊断为肝纤维化，对比MRE和多种血清学标志物的诊断性能，结果显示丙型肝炎纤维化各期的MRE平均值分别为：F0，（2.10± 0.10）kPa；F1，（2.42±0.29）kPa；F2，（3.16±0.32）kPa；F3，（4.21±0.78）kPa；F4，（6.20±1.08）kPa。研究表明MRE的诊断性能较高，是一项可靠的无创性检查方法，可用于丙型肝炎病人纤维化的分期。

肝移植术后病人丙型肝炎的复发较为常见，采用MRE监测移植后肝纤维化程度具有明显优势。Lee等［20］对32例肝移植术后的病人分析发现，采用3.81 kPa作为分界值，其敏感度（87.5%）和特异度（79.2%）较高；MRE测量值在此以下时，病人无肝纤维化，无需行穿刺活检。Crespo等［21］研究也发现，以3.5 kPa作为临界值来鉴别肝移植术后丙型肝炎复发病人的≥F3期纤维化和F0～F1期纤维化，其敏感度和特异度分别为91%和72%。Kamphues等［22］也认为MRE对晚期纤维化的诊断准确性高（P=0.87），并且MRE可用于对肝移植后丙型肝炎病人肝纤维化的评估，替代肝穿刺活检。

2　肝纤维化的MRE分界值

不同原因导致的肝纤维化，MRE的分界值各不相同。与非酒精性脂肪肝病人相比，病毒性肝炎病人在纤维化早期阶段即可出现较大范围的局部纤维化［11］；与丙型肝炎病毒感染相比，乙型肝炎病毒感染者的肝脏组织胶原蛋白较少，炎症反应较严重［23］；丙型肝炎病毒感染者的纤维化总量更多，且肝硬化多以结节的方式出现［14］，这些因素都与MRE分界值不同相关。此外，在各项研究中纤维化病人的总数和不同纤维化级别的病人数量不同，以及肝纤维化病人的分布情况等对研究结果也有影响［15］。对不同病因导致的肝纤维化，病理学分期标准是统一的；而不同研究中MRE分界值之间的差异，反映了不同病因在肝纤维化之间的差异。因此，临床应用过程中不同病因引起的肝纤维化需要用不同的MRE分界值进行评估［24］。

3　MRE与其他影像方法比较

3.1超声弹性成像目前超声弹性成像方法包括瞬时弹性成像、剪切波弹性成像、声脉冲辐射力成像等。亚洲人肋间隙较窄，导致超声弹性成像检查的成功率较低［25］。MRE是二维、三维成像，收集信息范围更大，可比超声弹性成像收集更多、更全面的信息［26］。MRE的准确性、敏感性、特异性也较超声弹性成像更高［27］。

3.2增强MRI肝实质变硬是肝纤维化的病理生理改变，MRE测得的弹性值能更直接地反映肝脏纤维化的结构改变。增强MRI的对比增强指数侧重于反映肝细胞的功能变化，而非肝纤维化的结构异常［28］。严重肝纤维化时，肝脏的强化程度也会受到影响。当MRE弹性值＞6.4 kPa时，肝细胞期肝实质强化不足，因此钆塞酸二钠注射液（普美显）不应该用于肝脏MRE弹性值＞6.4 kPa的病人，以避免由于肝细胞期强化不足而造成对肝脏疾病的漏诊及误诊［29］。

3.3扩散加权成像（DWI）DWI是评估质子在组织中自由扩散的技术。肝纤维化扩散受限的机制目前尚不清楚。一种理论认为，它与肝脏中存在和增加的结缔组织有关，这些结缔组织中质子数量少，血流减少；另一种理论认为，肝硬化病人扩散受限主要反映肝灌注减弱，与纯粹的分子扩散受限关联较小。有研究采用Meta分析比较了MRE和DWI对肝纤维分期的诊断特性，在敏感度、特异度、似然比和ROC曲线下面积的对比中，MRE更有优势（P＜0.05）［30］。体素不相干运动是通过分析多b值的DWI影像的信号衰减，同时评估灌注相关的扩散性和纯分子扩散的MRI技术。Ichikawa等［31］的研究表明，严重肝纤维化时表观扩散系数（ADC）降低，只是反映了微血管中血流灌注减少，而不反映肝组织中分子扩散受限。ADC值对肝纤维化诊断的特异性和敏感性较低，而MRE能够更好地对肝纤维进行分期。

3.4磁共振波谱31P-MRS是通过对磷酸单酯/磷酸二酯比值的分析来评估肝纤维化程度的一种MRI技术。Godfrey等［32］研究发现MRE值增加，与纤维化分期呈正相关（r=0.622，P＜0.001）；而31P-MRS与纤维化分期没有显著相关性（r=-0.041，P=0.741）。因此，认为MRE在肝纤维化的无创性评估方面优于31P-MRS。

尽管MRE已被证实在诊断和评估肝纤维化方面具有显著的优势，但其也受多种因素的限制。有研究认为炎症反应的程度对MRE结果没有影响［18，21］，但也有研究者认为对于非显著纤维化（≤F2）的诊断，炎症反应会增加肝脏硬度，从而可能引起对实际纤维化程度的过高评估［23］。Yin等［33］发现进餐后门静脉压升高，被检者的MRE值随之升高，因此建议MRE检查前应禁食，以减少进食的影响，提高检查结果的可靠性，此外，肝淤血、胆道梗阻亦可影响肝MRE测量值的测量。另外，MRI检查受肝内铁浓度的影响，严重铁沉着的病人MRE检查不能获得有效的信号，测量结果不可靠［34］。不同生产厂商和不同研究的扫描设备及扫描技术尚未统一，还不能为肝纤维化分期提供确切的分界值。因此，MRE检查结果的临床价值还需要进一步研究和探讨。

4　小结

MRE在诊断和评价肝纤维化方面已取得突破性进展，特别是对于显著肝纤维化及肝移植术后复发丙型肝炎的肝纤维化评价。在临床治疗过程中，进一步运用MRE评估肝纤维化进展或消退及疗效监测的作用，仍需要多中心大样本随机对照研究。

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（收稿2015-06-15）

Study progress of magnetic resonance elastography for evaluation of liver fibrosis

LI Guohong，ZHANG Weidong.Department of Medical Imaging，Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine，Guangzhou 510060，China