结直肠癌筛查技术的研究进展

张 芬 石振旺 王志红

结直肠癌筛查技术的研究进展

张 芬 石振旺 王志红

结直肠癌(CRC)是常见恶性肿瘤之一，近年来随着人们生活方式及饮食结构的改变，中国CRC的发病率逐年升高。CRC的转归和预后与肿瘤分期密切相关，大部分早期CRC患者可获得良好预后，而发生远处转移的晚期CRC患者的5年生存率仅为12%。因此开展CRC筛查，以期及早发现并治疗早期CRC和癌前病变，对提高患者的生存率及生活质量具有重要的临床价值。该文就CRC的早期筛查技术的研究进展作一综述，主要包括基于粪便的检查和内镜及影像学检查。

结直肠肿瘤；诊断；筛查

结直肠癌(CRC)的发病率在全球范围的男性肿瘤中居第三位，女性肿瘤中居第二位[1]。近年来中国CRC的发病率和死亡率逐渐升高，据全国肿瘤登记中心发布的2015年报显示，中国每年新增病例约331 300例，发病率为24.47/10万，并且呈年轻化趋势；其发病率在男性患者中次于肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，居第五位，而在女性患者中次于乳腺癌和肺癌，居第三位。每年因CRC死亡约159 300例，死亡率为11.77/10万[2]。中国人饮食结构和生活方式的西化可能是CRC发病率迅速上升的主要原因之一。而在美国，CRC的发生率及死亡率已逐渐下降，主要归因于开展大规模人群普查，对癌前病变进行干预治疗以达到CRC一级预防及早期检测的结果[3]。本文主要就CRC筛查技术的研究进展作一综述。

1 粪便检查

1.1 愈创木脂粪便隐血实验

愈创木脂粪便隐血实验(gFOBT)的检测费用较低，是CRC无创筛查的传统方法，缺点是其对人血红蛋白为非特异性检测，干扰因素较多，并且不能区分出血的来源部位，食用动物性食品、富含叶绿素的蔬菜、铁剂或抗凝药等可致假阳性，而服用维生素C等抗氧化剂可出现假阴性[4]。此外，由于其要求提交3份不同的粪便样本，收集过程繁琐，患者依从性下降，故导致其作为一项筛选实验的有效性下降，现很多医院已淘汰此项检查。

1.2 免疫化学法粪便潜血试验(FIT)

通过免疫组织化学法定量检测粪便中的珠蛋白，使检测结果标准化，且不同于gFOBT定性检测血红蛋白，珠蛋白通过上消化道时可被分解，因此FIT可提高下消化道出血检测的特异性，且只要求1～2份标本，检测前不受饮食和药物因素的干扰。在检测进展期腺瘤及CRC时，FIT的敏感度比gFOBT高[5]。一项Meta分析表明，FIT检测CRC的准确率为95%，灵敏度和特异度分别为79%和94%[6]。FIT的缺点在于虽然粪便易于收集，但如样本推迟送检及在高温环境下会导致敏感度下降[7]。有国外研究发现FIT对于左半结肠及右半结肠病变检测的敏感度分别为33%和20%[8]，而另一项研究则认为FIT对于两者检测的敏感度差异无统计学意义[9]。总而言之，FIT的费用效益比比gFOBT更佳，更易被患者接受。

1.3 粪便DNA检测

粪便DNA检测是一项新的无创性检查方法，只需检测一份粪便样本，并且避免了非特异性干扰因素和病变间断出血对检测结果的影响。粪便DNA检测可检测粪便中脱落细胞是否存在CRC发生发展过程中的DNA突变[10]。Cologuard试剂盒采用定量分子分析KRAS突变、畸变NDRG4、BMP3甲基化、ACTB，同时联合免疫法检测血红蛋白，使粪便DNA检测有了巨大进步，其已于2014年8月被美国食品与药物监督管理局(FDA)批准作为CRC的一项筛选实验。一项以结肠镜检查作为金标准的临床试验显示，粪便DNA检测与FIT相比，在检测CRC、进展期腺瘤和>1 cm的无蒂锯齿状息肉方面敏感度更高，分别为92%比74%、69%比46%和42%比5%；但粪便DNA检测的特异度低于FIT，为87%～90%比95%～96%[11]。在一项病例对照研究中采用自动化的粪便DNA检测CRC，在不考虑病灶位置及分期时，总体的敏感度高达98%。而检测癌前病变时，对于直径>1 cm的病灶敏感度为57%，对于直径>3 cm的病灶敏感度提高到83%[12]。粪便DNA检测的缺点在于费用高，技术要求高，当结果阳性时仍需行内镜检查。此外，其检测CRC的能力比检测腺瘤和无蒂锯齿状息肉要好，故更适用于检测肿瘤，而不是预防肿瘤。

2 内镜检查

2.1 结肠镜

电子结肠镜可直观地观察从末端回肠至直肠的黏膜，结肠镜下的活组织病理学检查是CRC诊断的金标准。有研究表明，结肠镜检查可降低30%～75%的CRC发病率[13]，内镜下息肉切除可减少53%的CRC病死率[14]。因此，结肠镜检查对CRC的一级预防至关重要。然而，结肠镜仍存在缺点：为侵入性检查、操作过程复杂、存在出血、穿孔、发生心肺并发症的风险，结肠镜检查的质量主要取决于肠道准备情况和操作医生的技术水平。一项北美多中心研究发现，约有0.6%的患者在结肠镜检查后的平均4年时间内发展为CRC，其中52%的CRC患者被认为是当时未发现病灶，19%被认为是病灶未完全切除，24%被认为是新发病灶[15]。腺瘤检出率(ADR)被认为是评价结肠镜检查质量的最重要指标之一，因内镜医生操作水平不同，使得ADR为7%～44%[16]。ADR每增加1%，相应的间期癌发病率降低3%，ADR>33.5%的内镜医生组的患者间期癌发生的风险最低[17]。结肠镜检查时内镜医生对于小的、平坦型病变不容易识别，一项前瞻性研究显示有29%的锯齿状息肉及32%的平坦型病变被漏诊，带蒂息肉病变的漏诊率仅5%[18]，而平坦型病变也很有可能为癌性病灶[19]。右侧结肠中这些非息肉样的结肠肿瘤更多见，此外不充分的肠道准备主要影响了右侧结肠的观察等多种因素，导致结肠镜在近端结肠癌的检出率要低于远端CRC[19]。近年来，放大内镜、色素内镜及电子染色内镜等新技术已逐步开展应用，有研究表明应用这些新技术筛查并不能提高腺瘤性息肉的检出率，但对早期CRC及癌前病变的鉴别诊断和治疗方案的选择提供了依据[20]。而超声内镜对于明确CRC浸润深度和是否有淋巴结转移，以及术前肿瘤临床分期具有重要的意义[21]。

2.2 乙状结肠镜

乙状结肠镜检查是一项传统的CRC筛查方法，目前使用的多为60 cm长的可曲式乙状结肠镜，一般可进镜至结肠脾曲，可直接观察到约60%的CRC。在一项大规模随机对照研究中，对34 272名55～64岁的受试者随访11年，发现一次乙状结肠镜筛查可降低CRC 31%的发病率及38%的病死率[22]。与结肠镜相比，乙状结肠镜具有操作更简单、安全快速，仅需在检查前0.5 h灌肠，不需服用泻剂，患者易于耐受等优点。但乙状结肠镜不能发现近端结肠病变。有学者认为，先行乙状结肠镜检查，如发现异常再行全结肠镜检查，可提高CRC普查的阳性率。但另有研究显示，有大约50%甚至更多的近端CRC并不存在远端结肠病变[23]。因此，乙状结肠镜初筛异常后才行全结肠镜检查，将导致漏诊率升高，故对需要行下消化道内镜检查者，建议直接行全结肠镜检查。

2.3 结肠胶囊内镜

结肠胶囊内镜(CCE)是近年来兴起的一项无创CRC筛查方法。通过患者吞服一粒带有双摄像头、约3×1 cm胶囊，每秒摄片4～35幅，在体内维持约10 h后排出体外，然后由医生对照片进行整理分析。CCE检查的适应证尚不明确，目前多用于存在结肠镜检查禁忌证、结肠镜检查失败或不愿意接受结肠镜检查的患者[24-25]。欧洲消化内镜学会建议CCE可用于对平均风险人群的CRC筛查，美国FDA推荐CCE用于未完成全结肠镜检查者[26]。一项多中心研究显示，CCE诊断≥6 mm结直肠息肉的敏感度和特异度分别为64%和84%，诊断进展期腺瘤的敏感度和特异度分别为73%和79%，诊断CRC的敏感度为74%[27]。此外，CCE对结肠病变的诊断具有较高的阴性预测值(NPV)。Gay等[28]的一项前瞻性CRC筛查研究显示，CCE对结肠病变的敏感度为87.5%，特异度为75.8%，阳性预测值(PPV)为78.9%，NPV为85.4%。CCE与其他无创性检查相比，具有无辐射暴露的优点，缺点在于需要比结肠镜更好的肠道准备，而一旦出现胶囊滞留需外科手术取出，对可疑病变不能活检确诊，也不推荐用于孕妇或装有起搏器等电子设备的患者。此外，CCE为一次性耗材，检查费用昂贵，在中国用于CRC结肠癌筛查尚有一定难度。

3 影像学检查

3.1 结肠气钡双重造影

结肠气钡双重造影(DCBE)是一项无创性、有辐射性的检查，可对结肠进行全面性评估。基本方法是将空气和钡剂注入结肠内形成双对比图像，并肌注抗胆碱能药物使肠管张力降低，消除痉挛，可显示无名沟等一些细微结构，与单纯钡剂灌肠造影相比，大大提高了诊断的敏感度，但由于抗胆碱能药物的应用，冠心病、青光眼、前列腺增生为其禁忌证。一项比较DCBE及结肠CT成像和结肠镜的研究表明，对于直径>6 mm的病灶，三者的敏感度分别为41%、55%和98.7%，特异度分别为82%、89%和99.6%；对于直径≥10 mm的病灶，三者的敏感度分别48%、59%和98.4%，特异度分别为90%、96%和99.6%[29]。尽管DCBE是一个常规且简单的CRC检查方法，但对于一些扁平腺瘤和早期CRC仍有可能难以发现，且钡剂灌肠发现异常时仍需行结肠镜检查。

3.2 结肠CT成像

结肠CT成像(CTVC)又称虚拟结肠镜，是利用多层螺旋CT容积扫描，经计算机软件进行后处理获得结直肠相关信息的成像技术。CTVC与电子结肠镜检查结果相似，具有安全、痛苦小、不受肠腔狭窄限制等优点，可用于无法完成或拒绝结肠镜检查及有肠镜检查危险因素时。检查前首先需要无渣饮食及口服泻剂进行充分的肠道准备，口服增强对比剂可标记出粪便和液体残留，避免与肠内息肉等病变混淆；其次是需要肠道注气，通过直肠导管逐渐注入一定量气体，使肠管充分扩张且不发生肠穿孔；然后是仰卧位及俯卧位2次扫描获取影像图片；最后阅片，当发现一枚息肉样病变时，需要测量其密度，每个病灶按照C-RAD分型明确其位置、形状以及息肉顶端的最大直径。当病灶>10 mm或有超过3个>5 mm的病灶时需要行结肠镜检查。一项纳入845例患者的多中心研究发现，CTVC对检出直径>6 mm息肉的敏感度为69%，特异度为91%[30]。多项研究均表明CTVC对于直径≥10 mm的新生肿物的诊断准确率与肠镜相当，但对于黏膜充血水肿、浅表性隆起及凹陷性病变的检查不如肠镜敏感，且不能行活组织病理学检查以明确诊断。此外，由于辐射暴露，欧洲国家仍禁止CTVC用于无症状人群的筛查。在中国，昂贵的检查费用也进一步制约了CTVC的广泛开展。

4 小结

CRC筛查与CRC的发生率及死亡率降低密切相关。CRC筛查方法包括基于粪便的检查和内镜及影像学检查。筛查项目的选择主要取决于国家医疗保健机构内镜资源情况，提供CRC筛查时，应向患者说明各项检查的优缺点，选择最适合患者的检查。

1 Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cacer J Clin, 2015, 65: 87-108.

2 Chen W, Zheng R, Zuo T, et al. National cancer incidence and mortality in China, 2012[J]. Chin J Cancer Res, 2016, 28: 1-11.

3 Siegel RL, Ward EM, Jemal A. Trends in colorectal cancer incidence rates in the United States by tumor location and stage, 1992-2008[J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2012, 21: 411-416.

4 Clarke P, Jack F, Carey FA, et al. Medications with anticoagulant properties increase the likelihood of a negative colonoscopy in faecal occult blood test population screening[J]. Colorectal Dis, 2006, 8: 389-392.

5 Van Rossum LG, Van Rijn AF, Laheij RJ, et al. Random comparison of guaiac and immunochemical fecal occult blood tests for colorectal cancer in a screening population[J]. Gastroenterology, 2008, 135: 82-90.

6 Lee JK, Liles EG, Bent S, et al. Accuracy of fecal immunochemical tests for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis[J]. Ann Intern Med, 2014, 160: 171.

7 Kuipers EJ, Rösch T, Bretthauer M. Colorectal cancer screening—optimizing current strategies and new directions[J]. Nat Rev Clin Oncol, 2013, 10: 130-142.

8 Haug U, Kuntz KM, Knudsen AB, et al. Sensitivity of immunochemical faecal occult blood testing for detecting left- vs right-sided colorectal neoplasia[J]. Br J Cancer, 2011, 104: 1779-1785.

9 de Wijkerslooth TR, Stoop EM, Bossuyt PM, et al. Immunochemical fecal occult blood testing is equally sensitive for proximal and distal advanced neoplasia[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107: 1570-1578.

10 张观坡, 柏愚, 李兆申. CRC早期诊断的分子生物学研究进展[J]. 国际消化病杂志, 2015: 247-250.

11 Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening[J]. N Engl J Med, 2014, 371: 187-188.

12 Lidgard GP, Domanico MJ, Bruinsma JJ, et al. Clinical performance of an automated stool DNA assay for detection of colorectal neoplasia[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11: 1313-1318.

13 Zauber AG, Winawer SJ, O′Brien MJ, et al. Colonoscopic polypectomy and long-term prevention of colorectal cancer deaths[J]. N Engl J Med, 2012, 366: 687-696.

14 Lin OS, Kozarek RA, Cha JM. Impact of sigmoidoscopy and colonoscopy on colorectal cancer incidence and mortality: an evidence-based review of published prospective and retrospective studies[J]. Int Res, 2014, 12: 268-274.

15 Robertson DJ, Lieberman DA, Winawer SJ, et al. Colorectal cancers soon after colonoscopy: a pooled multicohort analysis[J]. Gut, 2014, 63: 949-956.

16 Ko BM. Colon cancer screening with image-enhanced endoscopy[J]. Clin Endosc, 2014, 47: 504-508.

17 Barret M, Chaussade S, Coriat R, et al. Adenom adetection rate and risk of colorectal cancer and death[J]. N Engl J Med, 2014, 370: 2540-2541.

18 Heresbach D, Barrioz TM, Coumaros D, et al. Miss rate for colorectal neoplastic polyps: a prospective multicenter study of back-to-back video colonoscopies[J]. Endoscopy, 2008, 40: 284-290.

19 Lakoff J, Paszat LF, Saskin R, et al. Risk of developing proximal versus distal colorectal cancer after a negative colonoscopy: a population-based study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6: 1117-1121.

20 Pasha SF, Leighton JA, Das A, et al. Comparison of the yield and miss rate of narrow band imaging and white light endoscopy in patients undergoing screening or surveillance colonoscopy: a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107: 363-370.

21 Seo S, Hamaguchi Y, Okuda Y, et al. Usefulness of endoscope guided transabdominal ultrasonography in T staging of colorectal cancer[J]. Hepatogastroenterology, 2013, 60: 1627-1632.

22 Segnan N, Armaroli P, Bonelli L, et al. Once-only sigmoidoscopy in colorectal cancer screening: follow-up findings of the Italian Randomized Controlled Trial--SCORE[J]. J Natl Cancer Inst, 2011, 103: 1310-1322.

23 Betés Ibáez M, Muoz-Navas MA, Duque JM, et al. Diagnostic value of distal colonic polyps for prediction of advanced proximal neoplasia in an average-risk population undergoing screening colonoscopy[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 59: 634-641.

24 Pioche M, de Leusse A, Filoche B, et al. Prospective multicenter evaluation of colon capsule examination indicated by colonoscopy failure or anesthesia contraindication[J]. Endoscopy, 2012, 44: 911-916.

25 Negreanu L, Babiuc R, Bengus A, et al. PillCam Colon 2 capsule in patients unable or unwilling to undergo colonoscopy[J]. World J Gastrointest Endosc, 2013, 5: 559-567.

26 Spada C, Hassan C, Galmiche JP, et al. Colon capsule endoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline[J]. Endoscopy, 2012, 44: 527-536.

27 Van Gossum A,Munoz-Navas M, Fernandez-Urien I, et al. Capsule endoscopy versus colonoscopy for the detection of polyps and cancer[J]. N Engl J Med, 2009, 361: 264-270.

28 Gay G, Delvaux M, Frederic M, et al. Could the colonic capsule PillCam colon be clinically useful for selecting patients who deserve a complete colonoscopy: results of clinical comparison with colonoscopy in the perspective of colorectal cancer screening[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 105: 1076-1086.

29 Rockey DC, Paulson EK, Niedzwiecki D, et al. Analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonography, and colonoscopy: prospective comparison[J]. Lancet, 2005, 365: 305-311.

30 Heresbach D, Djabbari M, Riou F, et al. Accuracy of computed tomographic colonography in a nationwide multicentre trial, and its relation to radiologist expertise[J]. Gut, 2011, 60: 658-665.

(本文编辑：林磊)

230011 合肥市第二人民医院消化内科

王志红，Email： wangzhihong@163.com

10.3969/j.issn.1673-534X.2016.06.006

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