PET/CT显像在肺间质纤维化中的应用进展

张莹莹 王振光 孔艳

266000，青岛大学附属医院东区PET/CT中心

PET/CT显像在肺间质纤维化中的应用进展

张莹莹 王振光 孔艳

266000，青岛大学附属医院东区PET/CT中心

肺间质纤维化（PIF）是一组病因各异，病理过程相似，主要累及肺间质、肺泡和细支气管的弥漫性疾病。由于该病病因多、机制复杂、治疗难，其已成为研究热点。近年来，PET/CT不仅广泛应用于肿瘤、心血管疾病及神经性疾病等方面，在PIF的早期诊断、活动判断、疗效监测和预后评价等方面也表现出独特的优势。笔者对国内外PET/CT在PIF的研究现状作一综述。

肺疾病，间质性；正电子发射断层显像术；体层摄影术，X线计算机

肺间质纤维化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）是指大量成纤维细胞活化、增殖及大量细胞外基质聚集引起的肺间质性疾病。多种病因可引起肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤，如放射性损伤、药物（博来霉素等）、病毒及职业性粉尘等，其中一些不明原因引起的肺纤维化称为特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）。目前，高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）被认为是诊断PIF的最佳影像学检查手段（阳性预测值为96%），然而，HRCT只能单纯显示肺的结构异常变化，提供的信息有限。虽然肺组织活检可以直接提示纤维化的阶段，但对于肺纤维化患者，反复活检有一定的风险，且现用的临床指南指出，除了少数不典型病例，大多数PIF根据典型HRCT表现并结合临床和实验室检查可以确诊[1]。因此，现在急需一种无创、准确、可重复的检查方法对肺纤维化患者进行早期诊断、活动判断、疗效监测和预后评价。

近年来，PET/CT作为一种放射性示踪剂显像检查已广泛应用于肿瘤、心血管疾病及神经性疾病等方面，在炎性疾病中的应用也逐年增加。在不同的生理和病理状态下，细胞对葡萄糖的利用会有所改变，18F-FDG PET可以反映细胞对葡萄糖的摄取和代谢情况，从而反映人体的某些功能改变。PET/ CT这种功能显像能力使其有可能成为无创评价PIF的手段。

1 18F-FDG PET/CT在PIF方面的研究进展

1.118F-FDG PET/CT显像表现与摄取机制

2005年，Takimoto等[2]报道了1例IPF合并肺腺癌行18F-FDG PET后发现，患者左肺底有一小片区域呈18F-FDG高摄取，而CT上未见实体肿瘤，6个月后在其左支气管冲洗液中检出肺腺癌细胞，行左肺下叶切除，病理诊断为肺腺癌合并IPF。IPF是否表现为18F-FDG高摄取首次引起人们的关注。2006年，Meissner等[3]对7例IPF患者进行18F-FDG PET检查，其中6例结果为阳性，首次显示出18FFDG PET检查对IPF患者的诊断价值。2009年，Groves等[4]首次使用18F-FDG PET/CT显像评估36例间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）患者，其中包括18例IPF和18例弥漫性肺实质性疾病，研究发现约3/4的患者18F-FDG高摄取区域与HRCT上呈“蜂窝状”改变的区域相对应。在接下来的几年中，数个研究证实18F-FDG的高摄取区域与HRCT上肺纤维化典型区域（如磨玻璃影、网格影及蜂窝影）一致[5-7]。2015年，Bondue等[8]首次采用动物模型定量分析18F-FDG摄取与肺纤维化之间的关系，结果表明博来霉素的剂量与肺纤维化的程度、肺间质胶原蛋白合成和沉积、体重减轻均呈正相关，博来霉素剂量与肺平均SUV高度相关。

对于肺纤维化18F-FDG摄取的原理，有各种不同的假说。Win等[7]发现IPF患者未出现纤维化的区域同样有弥漫性18F-FDG摄取，可能是由于炎性细胞浸润肺间质引起。同样持有这种观点的还有El-Chemaly等[9]，他们认为在肺纤维化中，红细胞和炎性细胞表面表达葡萄糖转运蛋白1（Glut-1），18F-FDG摄取可以解释为红细胞和炎性细胞摄取。Groves等[4]则持有相反意见，HRCT上网状结构对应区域18F-FDG摄取程度高于磨玻璃密度影对应区域，其中磨玻璃密度影与炎性活动有关，网状结构反映纤维化活动，所有纤维化模型中都有成纤维细胞，因此，成纤维细胞是肺纤维化18F-FDG摄取的主要原因，而非炎性细胞。Nusair等[10]研究发现，IPF患者较间质性肺炎的患者有更高的SUV，提示IPF患者18F-FDG高摄取可能与成纤维细胞代谢活跃有关，这与Fireman等[11]研究结果一致。最近，Bondue等[8]用博来霉素滴注大鼠气管引起肺纤维化，在实验进行的多个阶段采用18FFDG和18F-4-fluorobenzamido-N-ethylamino-maleimide（18F-FBEM）标记白细胞行PET/CT检查，结果证实18F-FDG在早期炎性反应阶段摄取增加，并持续到接下来的纤维化阶段，对比18F-FBEM标记白细胞显像结果分析，肺纤维化阶段18F-FDG高摄取不能用活跃的白细胞聚集解释，而与增生的成纤维细胞大量消耗葡萄糖有关。

1.218F-FDG PET/CT显像对PIF诊断与治疗的价值

虽然引起PIF的病因不同，但病变发展及结局基本相似，均经过损伤、炎症及修复3个阶段。HRCT上网状影、蜂窝影与显微镜下显示的纤维化有关，一旦疾病发展到这个阶段就很难逆转[12-13]。若能够在纤维化形成之前发现并干预，可能有机会逆转疾病的发展。2014年Win等[7]对25例IPF患者进行18F-FDG PET/CT扫描，发现HRCT上表现正常的区域，SUVmax也有统计学意义，这表明对于IPF，PET较HRCT有更高的灵敏度。由于个体自身情况及个体之间的差异，导致结果有一定误差，经组织因子修正后，SUVmax具有更高的灵敏度，可以早期发现疾病活动改变，Lambrou等[5]也进行了相关研究，得出同样结论。

现阶段PIF的治疗并没有统一的方案，目前普遍采用的治疗方法通常是综合性而非特异性治疗，包括糖皮质激素、免疫抑制剂及细胞毒性药物治疗等，不同病因引起的PIF对治疗的反应不同。IPF是一类特殊的ILD，病因与机制均不明确，可能与环境因素、遗传因素有关，预后较差[14]。有关统计表明，IPF患者自疾病确诊后其中位生存时间仅2～5年，5年生存率只有20%[15]，传统的治疗方法仅对20%的IPF患者有效，而其他类型的ILD，如非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、脱屑性间质性肺炎，对激素和细胞毒素的治疗有效，因此正确鉴别ILD的类型有助于制定治疗计划。Nusair等[10]研究结果显示，IPF患者较间质性肺炎患者有更高的SUV，但SUV的差异无统计学意义（P=0.26），因此18F-FDG PET/CT不能将IPF与其他类型的ILD鉴别开。同样的研究还有Umeda等[16]，他们对50例特发性间质性肺炎患者，包括21例IPF、18例NSIP、11例隐源性机化性肺炎行PET/CT检查，结果发现隐源性机化性肺炎的SUV明显高于IPF和NSIP。当SUV≥1.5用于鉴别隐源性机化性肺炎时，其灵敏度、特异度和准确率分别为90.9%、94.3%和93.5%。

2006年，Meissner等[3]对1例IPF患者随访，第一次PET扫描为阳性，激素强的松治疗一段时间后，呼吸困难症状明显改善，行PET检查发现其18F-FDG摄取降低。3个月后，随着强的松逐渐减量，呼吸困难症状逐渐加重，再次行PET检查，18F-FDG摄取明显增加，他们首次提出PET可以发现疾病活动性的改变。2007年，Nusair等[10]提出PET延时显像（大约延时1 h）可以比单次显像提供更多的信息，因为前者可以提示葡萄糖的代谢率，而单次显像仅能反映放射性浓聚，病情稳定患者的18F-FDG摄取值接近基线，而病情恶化患者的18FFDG摄取值相对较高。2009年，Umeda等[16]进行了同样的研究，分别统计初次显像及延时显像的SUV，并计算滞留指数（retention index standard uptake value，RI-SUV），结果显示RI-SUV在疾病进展期明显高于稳定期，其中一例后期恶化的NSIP患者，其RI-SUV≥0，而另一例后期没有恶化的患者，其RI-SUV＜0，当RI-SUV≥0用于鉴别疾病稳定期时，其灵敏度、特异度和准确率分别为95．5%、100%和97．8%。2015年，Uehara等[17]对69例患者，包括45例结缔组织病合并ILD患者行深吸气相18F-FDG PET/CT扫描，发现疾病活动期组较静止期组SUVmax和视觉评分均较高，其中15例活动期患者在开始治疗后SUVmax和视觉评分均有所下降，2例最终死亡患者视觉评分升高，表明深吸气相18F-FDG PET/CT显像对ILD合并结缔组织病患者有更高的灵敏度，并且放射性分布区域扩大与临床预后不良有关。以上研究结果说明，PET/CT作为一种功能显像，可以反映疾病的活动程度，从而监测疾病的动态变化。若要想用连续的PET对疾病进行监测，那么该检查的可重复性则需要进一步证实。Win等[6]对13例IPF患者在2周内进行了2次18F-FDG PET/CT检查，采用两种方法对肺部18F-FDG的摄取进行评估，证实IPF患者肺部18F-FDG PET/CT图像是稳定的，有较好的短期可重复性。

2 其他显像剂在PIF的应用

2．118F-脯氨酸显像

动物研究发现，在肺纤维化的早期还未出现临床体征时，在肺泡壁上发现过量的胶原蛋白[18]，脯氨酸是胶原蛋白一种特征性氨基酸，可以在纤维化的肺中浓聚。Wallace等[19]将合成的18F-脯氨酸注入硅肺家兔动物模型中，实验组家兔PET评分明显高于对照组，同时PET评分具有极好的预测能力，所有组织学诊断为肺纤维化的家兔（18/18）PET评分均较高，95%高PET评分（＞1）家兔（17/18）组织学诊断为肺纤维化，因此，18F-脯氨酸PET诊断硅肺PIF具有较高的灵敏度和特异度。将18F-脯氨酸PET应用于临床时，Lavalaye等[20]研究发现，IPF患者肺组织对18F-脯氨酸呈低摄取，18F-脯氨酸的摄取与其他临床指标没有显著的相关性，因此认为18F-脯氨酸可能不适合评估IPF患者纤维化形成。

2．268Ga-DOTANOC显像

前期的一些实验已经证实成纤维细胞灶在体外或博来霉素引起肺纤维化的小鼠模型中能够表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）[21]，68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奥曲肽（68Ga-DOTANOC）是68Ga标记的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸螯合生长抑素类似物的一种形式，对SSTR的多种亚型有很高的亲合力，68Ga-DOTANOC较18F-FDG对靶细胞有更高的特异度。Ambrosini等[22]使用68Ga-DOTANOC PET/CT对14例ILD患者（7例IPF、7例NSIP）进行显像发现，IPF患者肺组织中胸膜下区及肺的外围区域有68Ga-DOTANOC的摄取，与HRCT上的网状影和蜂窝影相对应，NSIP患者只有极少量示踪剂摄取，而正常肺组织中则没有示踪剂摄取。IPF患者SUVmax与HRCT显示的疾病程度（由自动和目测评分方式进行量化）呈正相关，相反NSIP患者SUVmax与HRCT显示的疾病程度则没有相关性。以上数据证明SSTR在IPF患者肺中过度表达，与既往一些实验结论一致[21]。Win等[23]对26例弥漫性肺实质性疾病患者进行68Ga-DOTANOC和18F-FDG PET/CT显像，结果显示68Ga-DOTANOC摄取与气体交换能力呈负相关。基于68Ga-DOTANOC对SSTR的高亲合力，68Ga-DOTANOC可用于鉴别那些对生长激素抑制素类似物治疗敏感的IPF患者，并作为特定的抗纤维药物或细胞毒素的载体。近来有实验证明生长激素抑制素类似物激活SSTR可提高肺纤维化小鼠的存活率（实验组和对照组的存活率分别为69%、44%），并能增加病理学评分、减少胶原蛋白沉着和肺部炎症的发生[21]。然而国内68Ga尚未推广应用，使用68Ga-DOTANOC对PIF进行评估有可能是今后国内研究的重点。

3 小结及展望

HRCT是目前诊断和监测PIF最常用的检查手段，然而，HRCT对降低PIF患者病死率的作用有限。PET/CT灵敏度较高，可以作为HRCT检查的补充，早期发现病变，在疾病初期对其进行干预，从而降低病死率。PET/CT通过其功能显像特点，可为不同类型ILD的鉴别提供依据，有助于制定治疗计划，也可反映疾病的活动程度，从而监测疗效，提示疾病的预后，这使得PET/CT有可能成为无创评价PIF的检查手段。近些年，各种新的显像剂不断应用于临床研究，尤其在ILD的应用将会越来越多。今后，仍需要大量的动物实验及临床研究来证明PET/CT对PIF的应用价值。

利益冲突 本研究的署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明 张莹莹负责研究命题的提出、设计、资料检索，数据获取分析，论文起草；王振光负责研究命题的提出、设计，论文审阅及最终版本修订；孔艳负责研究命题的提出、设计，资料检索，数据获取分析。

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Application advancement on PET/CT in pulmonary interstitial fibrosis

Zhang Yingying,Wang Zhenguang,Kong Yan
PET/CT Center,the Affiliated Hospital of Qingdao University,Qingdao 266000,China

Wang Zhenguang,Email:wangzhenguang@aliyun.com

Pulmonary interstitial fibrosis（PIF）is a diffuse lung disease caused by different etiologies and affect interstitial tissue,alveoli and bronchiioles.PIF has the similar pathological process. Because of its diverse etiology,the complexity of the pathogenesis,treatment of difficult,PIF has became the research hotspot.Recently,PET/CT is widely used in tumor,cardiovascular disease and nervous disease,and has special advantages in earlydiagnosis,active estimate,efficacy monitoring and prognostic evaluation.This paper reviewed existing circumstances research of PET/CT in PIF at home and abroad.

Lung diseases,interstitial;Positron-emission tomography;Tomography,X-ray computed

王振光，Email：wangzhenguang@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.011

2015-09-07）