创伤患者性别相关的预后差异机制研究进展

仲伟喜，朱晓光，封启明

(上海交通大学附属第六人民医院急诊医学科，上海 200233)

创伤患者性别相关的预后差异机制研究进展

仲伟喜，朱晓光，封启明

(上海交通大学附属第六人民医院急诊医学科，上海 200233)

创伤动物模型研究发现，雌性动物发生脓毒血症和多功能器官衰竭的风险显著低于雄性动物。而在人类研究中，男性与女性患者在各种急慢性疾病的临床症状、并发症及预期寿命上也各有不同，同时大量临床研究数据也显示创伤患者预后存在显著性别差异。本文主要通过对创伤后患者预后性别差异现象及其可能潜在机制进行综述，以期为创伤研究提供新的科研思维和治疗途径。

创伤；预后；性别；激素；基因

尽管近年来医学技术及诊疗水平不断提高，但创伤带来的致命性危害依然是全球性问题，而性别因素在创伤患者预后中扮演的角色也引起了越来越多的研究者关注[1]。大量动物研究证实创伤动物预后结局存在明显的性别差异，雌性动物发生脓毒血症和多功能器官衰竭(multiple organ failure，MOF)的风险显著低于雄性动物[2-3]。雌激素在创伤动物的机体免疫及炎症反应中发挥着保护细胞的作用，提示性激素水平可能是影响创伤预后差异的潜在原因。同时前期实验还发现雌激素和睾酮在调节伤后机体代谢功能、心血管功能及免疫功能中发挥重要作用，为严重创伤后女性患者预后结局优于男性的假设提供了基础实验依据[4]。而临床研究也显示育龄期女性肺炎、脓毒血症、MOF及死亡发生率明显低于同龄男性群体[5-6]。最近更有学者将目光集中到X染色体相关基因差异性研究上，发现基因多态性与创伤患者预后性别差异密切相关[7]。

本文主要讨论创伤患者预后的性别差异现象和潜在影响机制，探索创伤后机体生理功能反应之间存在的性别差异，以期为创伤治疗提供新的途径，从而改善严重创伤患者生存预后。

1 性别差异现象

虽然目前医学界对创伤患者预后与性别联系的研究尚未得到确凿统一的结论，但国际上大多数研究都支持创伤患者预后存在严重性别差异的观点[6，8-10]。Haider等[11]通过对国家创伤数据库(NTDB)内符合标准的86万创伤患者进行统计分析，结果显示：(1)严重创伤的女性患者预期生存时间多于同等损伤程度的男性；(2)与同等损伤程度的同龄男性相比，女性发生致命并发症的风险降低；(3)伴有急性呼吸窘迫综合征、器官衰竭、肺栓塞和腹腔脓肿等严重并发症的女性患者发生死亡的风险高于男性。不同性别人群对创伤的应激反应程度及结局大相径庭，女性患者预后结局优于同期男性。创伤打击可造成机体免疫功能紊乱，引起机体抵抗力下降，从而导致机体对院内感染及脓毒血症的易感性增加。男性人群在创伤后发生感染性并发症的风险显著增加，其中尿路感染和肺炎尤为突出[12]。而临床研究也发现男性患者院内感染乃至脓毒血症的发生率显著高于女性[6]，更有文章指出男性是脓毒血症发生的独立危险因素[13]。严重创伤和失血性休克是MOF发生的重要危险因素[5]，而女性患者对休克的耐受力强于男性，对于相同程度的创伤损害，女性机体生理功能发挥出更强大的耐受作用[6]。尤其是育龄期女性，其在创伤损害后各项器官功能得到更加有效的保护。在中国人群中，笔者也发现相同的现象，女性创伤患者的死亡率明显低于男性，而且这种差异性在＜50岁的年轻患者中更明显[8，14]。然而，对于严重创伤患者来说，创伤后应激综合征(post-traumatic stress disorder，PTSD)是一个不可忽视的长期预后问题，而有数据显示女性患者发生PTSD的风险是同期男性的两倍[15]。

2 性别差异潜在机制

2.1 激素机制 当谈及创伤患者预后性别差异时，年龄是一个不可避免的话题。绝经期女性机体分泌雌激素水平显著下降，而雄激素的水平相对稳定。50岁通常作为粗略估计绝经期的分界点，一些研究显示＜50岁的女性伤后死亡的风险显著降低[8，16]。在严重感染及休克的患者中，女性的免疫系统发挥更加有效的抵抗作用，从而改善临床预后。这些结论来源于动物模型的实验数据，显示性激素水平可能是引起伤后免疫系统功能、器官功能及生存率差异的重要原因[17]。创伤早期大量集聚的促炎因子可引起器官的损伤，甚至引发多器官功能障碍综合征。而受抑制的免疫反应往往是导致感染性并发症甚至脓毒血症元凶。机体免疫细胞可以表达性激素受体，表明性激素在调节宿主免疫反应中发挥重要作用。雌性动物机体内雌激素水平高，当其受到创伤刺激时，迅速启动固有免疫反应，有效杀死侵袭机体的病原微生物，随后出现免疫麻痹，导致机体对二次感染的免疫应答反应性降低，减轻“二次打击”的损害[18]。然而临床研究却发现雌激素水平增高与严重创伤患者较差预后相关[19-20]。危重症患者在出现钝性创伤、腹部大手术、术后脓毒血症，感染性休克等应激状态下血浆雌激素水平显著升高。雌激素作为类固醇激素，通过核启动的基因组模式和膜启动的非基因组模式进行类固醇信号传导，调节细胞的免疫功能。实验研究发现基因遗传变异性在调节机体性激素生理功能反应中发挥作用[21]。尽管严重创伤患者外周血液中雌激素水平增加的原因尚未可知，但有研究认为雄激素通过增加芳香酶活性促进雌激素生成[19]。这可能是男性患者和绝经期女性患者雌激素的重要来源。Zolin等[20]研究显示伤后短期(6 h)内，血液中雄激素高水平的患者发生院内感染的风险是低水平患者的2倍，MOF的风险是低水平患者的5倍多。而在伤后24 h时患者血液中雌激素水平与MOF发生率密切相关，高水平雌激素患者发生MOF风险是低水平的4倍。作为一种重要的免疫调节剂，雌激素能改变单核及巨噬细胞的生理功能和生存周期，调节细胞因子和趋化因子的生存代谢，影响巨噬细胞凋亡。此外，雌激素还能通过促进单核细胞粘附内皮细胞减少E-选择素表达。雌激素能调控淋巴细胞数量，促进B型淋巴细胞分化，减少机体脾脏、胸腺和淋巴结内CD8+表达水平。这些反应都可能引起过度表达的炎症反应，最后引起MOF，甚至出现死亡。创伤种类是影响PTSD发病率性别差异的重要因素，尤其是灾难和严重事故[15]。Glover等[15]研究发现在女性人群中低水平雌激素患者PTSD的临床症状更加明显。然而低水平雌激素患者发生PTSD比例没有明显高于高水平人群，推测仅仅雌激素水平降低不能有效推动PTSD形成。当然鉴于研究设计的局限性，也可能存在PTSD引起机体性激素代谢异常，从而导致雌激素水平减低的假设。

2.2 基因机制 众所周知，女性拥有两条X染色体，而男性却只有一条。这种基因组成上的天然特异性为解释创伤患者预后性别差异提供了另一种可能性。位于X染色体上的1 200多种基因在固有免疫反应中发挥着重要作用。女性X染色体随机失活造成其相关的基因及蛋白的“马赛克”表达，从而不同程度上缓和机体对炎症和创伤刺激的反应[22-23]。男性人群因只有一条X染色体，容易受到X染色体相关的基因缺陷影响。性激素机制不能完全解释动物模型或临床研究中创伤预后存在性别差异的现象，而女性X染色体相关基因或蛋白“马赛克”表达的保护作用提示X染色体基因多态性可能是影响创伤患者预后性别差异的另一种潜在机制。白介素-1受体相关激酶-1 (IRAK-1)是Toll样受体(TLRs)信号传导途径的重要中间媒介，而IRAK-1基因位于X染色体，被证明拥有不同的基因表型。在炎症反应中，TLRs识别入侵机体的病原微生物，激活信号传导，从而促进炎症因子释放。IRAK-1在TLRs引导的核因子NF-κB活化中发挥着至关重要的作用。IRAK-1基因具有多种单体型，在脓毒血症患者中其突变型与外周血中NF-κB转录活性增强密切相关。Arcaroli等[24]对145例伴有脓毒血症的创伤患者进行观察研究，发现IRAK-1基因突变型患者休克的发生率明显上升，机械通气时间显著延长，而60 d生存率显著降低。Sperry等[7]临床研究发现严重创伤后IRAK-1突变型与更差临床预后密切相关，提示IRAK-1基因多态性可能是影响创伤患者性别预后差异的潜在机制。IRAK-1基因突变型患者发生器官功能衰竭和死亡的风险显著增高，这种增高在男性患者中尤为明显[7]。遗憾的是，此次研究并未发现基因多态性与院内感染发生率及各种炎症因子表达之间的联系。IRAK-1基因多态性只是众多相关基因中的一例，而其他X染色体相关的免疫调节基因突变也可能通过增加男性患者中X染色体相关风险等位基因的表达，造成或部分造成性别相关的改变。当然，在此次研究中IRAK-1突变型基因在炎症及免疫反应中发挥不利的作用，但X染色体相关基因变异可能存在有利影响，这也需要进一步研究。

3 展 望

大量临床证据显示创伤患者预后存在显著的性别差异，但仅从性别本身来阐述性别因素在创伤患者预后结局中的作用是远远不够的。不论是性激素机制，还是X染色体相关基因多态性机制都只能部分解释这种差异现象。继续探索其他X染色体相关基因多态性与创伤预后间的关系，这可能有利于我们更充分更全面地理解性别差异在疾病进程中发挥的作用，为进一步改善创伤患者生存预后创造条件。

[1]Sethuraman KN,Marcolini EG,Mccunn M,et al.Gender-specific issues in traumatic injury and resuscitation:consensus-based recommendations for future research[J].Acad Emerg Med,2014,21(12): 1386-1394.

[2]Raju R,Chaudry IH.Sex steroids/receptor antagonist:their use as adjuncts after trauma-hemorrhage for improving immune/cardiovascular responses and for decreasing mortality from subsequent sepsis[J]. AnesthAnalg,2008,107(1):159-166.

[3] Choudhry MA,Bland KI,Chaudry IH.Trauma and immune response—effect of gender differences[J].Injury,2007,38(12): 1382-1391.

[4]Pinn VW.Sex and gender factors in medical studies:implications for health and clinical practice[J].JAMA,2003,289(4):397-400.

[5]Trentzsch H,Nienaber U,Behnke M,et al.Female sex protects from organ failure and sepsis after major trauma haemorrhage[J].Injury, 2014,45(Suppl 3):S20-S28.

[6]Trentzsch H,Lefering R,Nienaber U,et al.The role of biological sex in severely traumatized patients on outcomes:a matched-pair analysis [J].Ann Surg,2015,261(4):774-780.

[7]Sperry J L,Zolin S,Zuckerbraun BS,et al.X Chromosome-linked IRAK-1 polymorphism is a strong predictor of multiple organ failure and mortality postinjury[J].Ann Surg,2014,260(4):698-705.

[8]Yang KC,Zhou MJ,Sperry JL,et al.Significant sex-based outcome differences in severely injured Chinese trauma patients[J].Shock, 2014,42(1):11-15.

[9] Sperry JL,Vodovotz Y,Ferrell RE,et al.Racial disparities and sex-based outcomes differences after severe injury[J].J Am Coll Surg,2012,214(6):973-980.

[10]Haider AH,Crompton JG,Chang DC,et al.Evidence of hormonal basis for improved survival among females with trauma-associated shock:an analysis of the National Trauma Data Bank[J].J Trauma Acute Care,2010,69(3):537-540.

[11]Haider AH,Crompton JG,Oyetunji T,et al.Females have fewer complications and lower mortality following trauma than similarly injured males:a risk adjusted analysis of adults in the National Trauma Data Bank[J].Surgery,2009,146(2):308-315.

[12]Offner PJ,Moore EE,Biffl WL.Male gender is a risk factor for major infections after surgery[J].Arch Surg,1999,134(9):935-940.

[13]Wafaisade A,Lefering R,Bouillon B,et al.Epidemiology and risk factors of sepsis after multiple trauma:An analysis of 29,829 patients from the Trauma Registry of the German Society for Trauma Surgery [J].Crit Care Med,2011,39(4):621-628.

[14]杨开超,耿磊,朱晓光,等.性激素水平可能是严重创伤患者预后性别差异的重要影响因素[J].中华急诊医学杂志,2015,24(3): 304-309.

[15]Glover E M,Jovanovic T,Mercer KB,et al.Estrogen levels are associated with extinction deficits in women with posttraumatic stress disorder[J].Biol Psychiat,2012,72(1):19-24.

[16]Liu T,Xie J,Yang F,et al.The influence of gender on outcomes in trauma patients:A meta-analysis[J].Am J Surg,2015,210(5): 911-921.

[17]Wichmann MW,Zellweger R,Demaso CM,et al.Mechanism of immunosuppression in males following trauma-hemorrhage:critical role of testosterone[J].Arch Surg,1996,131(11):1186-1192.

[18]Gee AC,Sawai RS,Differding J,et al.The influence of sex hormones on coagulation and inflammation in the trauma patient[J]. Shock,2008,29(3):334-341.

[19]May AK,Dossett LA,Norris PR,et al.Estradiol is associated with mortality in critically ill trauma and surgical patients[J].Crit Care Med,2008,36(1):62.

[20]Zolin SJ,Vodovotz Y,Forsythe RM,et al.The early evolving sex hormone environment is associated with significant outcome and inflammatory response differences after injury[J].J Trauma Acute Care Surg,2015,78(3):451-457.

[21]Klein S.The effects of hormones on sex differences in infection: from genes to behavior[J].Neurosci Biobehav R,2000,24(6): 627-638.

[22]Spolarics Z.The X-files of inflammation:cellular mosaicism of X-linked polymorphic genes and the female advantage in the host response to injury and infection[J].Shock,2007,27(6):597-604.

[23]Spolarics Z.In gender-based outcomes,sex hormones may be important but it is in the genes[J].Crit Care Med,2014,42(5):1294.

[24]Arcaroli J,Silva E,Maloney JP,et al.Variant IRAK-1 haplotype is associated with increased nuclear factor-κB activation and worse outcomes in sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(12): 1335-1341.

Underlying mechanisms for gender-based differences in prognosis of trauma.

ZHONG Wei-xi,ZHU Xiao-guang, FENG Qi-ming,Department of Emergency Medicine,Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233,CHINA

Traumatic animal model studies have shown that female has a significantly higher risk than male in the development of sepsis and multiple organ failure.In humans,it is well known that males and females have different complications,life expectancy,and acute and chronic disease symptoms.Meanwhile,more and more clinical researches suggest that there are significant gender-based differences in the prognosis of trauma.Here we review the existing gender-based prognoses and its possible underlying mechanisms,so as to explore new ideas and treatments for trauma in the future.

Trauma;Prognosis;Gender;Hormone;Gene

R641

A

1003—6350（2016）18—3017—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.032

2015-12-22)

国家临床重点专科建设项目(编号：国卫办医函2013544号)

封启明。E-mail：fengqiming04@126.com