雄激素与糖尿病和胰岛素抵抗关系的研究进展

沈洁，易东

(1.上海市嘉定区安亭医院内科一病区，上海 201800；2.上海交通大学附属第六医院老年科，上海 200233)

雄激素与糖尿病和胰岛素抵抗关系的研究进展

沈洁1，易东2

(1.上海市嘉定区安亭医院内科一病区，上海 201800；2.上海交通大学附属第六医院老年科，上海 200233)

糖尿病和胰岛素抵抗是代谢综合征重要的组成部分，由于雄激素与糖尿病和胰岛素抵抗关系及相关机制的证据越来越多，故本文从观察性研究、雄激素去除疗法（ADT）、睾酮替代治疗、动物实验和体外研究以及内在机制研究等方面对雄激素与糖尿病和胰岛素抵抗关系的研究进展进行综述。

雄激素；糖尿病；胰岛素抵抗

糖尿病和胰岛素抵抗是代谢综合征重要的组成部分，糖尿病的发病率近年来急剧升高，更令人担忧的是青少年中胰岛素抵抗的患者病高达4.5%[1]。研究显示雄激素缺乏症与代谢紊乱有密切的联系，睾酮浓度降低与糖尿病和胰岛素抵抗有关[2-3]。在沉寂了数十年后，雄激素缺乏症再次成为研究的热点，其发病率比预想的要高得多，1项美国的研究显示40～70岁男性人群雄激素低下患者的患病率约为6%，每9年这些人群的患病率会增加1倍[4]。由于雄激素与糖尿病和胰岛素抵抗关系及相关机制的证据越来越多，对近年来这方面的研究进展做一综述非常有必要。

1 雄激素与糖尿病和胰岛素抵抗

近年来，大量研究证实雄激素与糖尿病的发病有密切的关系[5]，胰岛素抵抗是其重要的发病环节，这些研究来自观察性研究、ADT(Androgen deprivation therapy，ADT)相关观察性研究、睾酮替代治疗相关研究和动物实验。

1.1 观察性研究 流行病学研究显示雄激素水平低下与患者代谢综合征和糖尿病有密切的关系，在一项评估新发糖尿病、心血管疾病、雄激素缺乏患者的研究中，共纳入4 700万人，睾酮低下会促进110万新发糖尿病[6]。同年，在一组30～70岁成年男性糖尿病的横断面研究发现，36.5%的患者睾酮水平＜3 ng/mL，且睾酮水平与糖化血红蛋白和糖尿病相关并发症密切相关[7]。同时，一项老年男性非糖尿病患者随访9年的前瞻性队列研究显示总睾酮和游离睾酮水平较高者糖尿病发病率较低，这一关系即使在排除性激素结合蛋白(sex hormonebinding globulin，SHBG)影响后依然存在[8]。来自我国防城港地区2361名男性的调查研究中代谢综合征患者总睾酮、游离睾酮和SHBG较非糖尿病患者明显降低，总睾酮水平和SHBG与胰岛素抵抗负相关[9]。可见，这些观察性研究证实糖尿病患者睾酮水平明显低下，睾酮水平低下患者糖尿病发病率升高，睾酮水平与胰岛素抵抗负相关，然而也有研究表明雄激素水平与胰岛素抵抗正相关，但这些研究大部分是在病理情况下进行的，如多囊卵巢综合征患者[10]。

1.2 ADT 前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主，内分泌治疗的方法包括去势手术治疗和抗雄激素治疗，后者主要包括应用雄激素受体阻断剂(如氟他胺)或促性腺激素释放激素激动剂治疗，其机制均为抑制雄激素作用，统称为ADT。ADT治疗是研究雄激素作用重要的模型，一项纳入12 191例35～100岁的前列腺癌患者的回顾性队列研究随访4.8年显示，9.9%的患者发展为糖尿病，其中ADT患者糖尿病的发病率是非ADT的1.61倍，且年龄小于70岁患者的发病率较年龄较长者更高[11]。另外一项纳入3 526例无转移的前列腺癌的前瞻性队列研究，2 985例既往无糖尿病，3 112例既往无心血管疾病，随访15年的结果显示70岁之前诊断为前列腺癌的患者ADT不会增加糖尿病和心血管疾病的风险，而延后的ADT或年龄超过75岁均显著增加糖尿病和心血管疾病的发病风险，且有并存疾病的患者糖尿病和心血管疾病的风险更高[12]。可见，雄激素降低可以促进胰岛素抵抗，促发糖尿病的发生发展。

1.3 睾酮替代治疗 男性血清睾酮和去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)浓度随着年龄的增长发生改变，婴幼儿时期处于较低水平，青春期快速升高，大概25岁浓度左右达到峰值水平，随后每年以1%左右的速度逐年下降，DHEA浓度下降更快，每年约下降2.3%[13]，除了这种生理性下降，先天性性腺发育不良等疾病也可以引起的病理性雄激素缺乏。雄激素替代治疗为研究雄激素的生理和药理作用提供了新的途径。一项纳入261例患者的5年的前瞻性观察性研究显示，对老年雄激素低下患者补充睾酮可以降低总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、糖化血红蛋白和血压，升高高密度脂蛋白，改善生活质量，同时并没看到补充睾酮增加前列腺癌发病率[14]。在一项小的随机双盲对照研究中，对133名65～75岁的人群补充50 mg的DHEA，结果研究DHEA可以改善糖耐量患者的胰岛素抵抗，降低血清甘油三酯、白介素-6和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子[15]。而后，一项纳入5个随机对照研究共计351名雄激素低下的糖尿病患者随访6.5个月的Meta分析中睾酮替代治疗降低空腹血糖1.1 mmol/L，空腹胰岛素2.73 mmol/L，糖化血红蛋白0.87%，甘油三酯0.35 mmol/L，可见睾酮替代治疗可以改善胰岛素抵抗和脂质代谢[16]。雄激素替代治疗可以改善胰岛素抵抗和糖代谢状态，各个研究间结果存在差异，可能与样本量大小、开始治疗的时间和纳入人群的疾病状态有关。

1.4 动物实验和体外研究 动物实验和体外研究由于干扰因素少，实验周期短，伦理限制少等优势在雄激素作用及机制的研究中有不可替代的作用。大鼠去势能升高空腹血糖，引起葡萄糖诱导的胰岛素分泌减弱，胰岛素耐受实验显示全身胰岛素敏感性升高，30周后葡萄糖生成、甘油和糖异生显著增加，而肌肉的外源性葡萄糖灌注和糖吸收均显著降低。补充雄激素可以抑制这些改变，可见睾酮可以显著改善肝内和肝外的胰岛素抵抗[17]。

2 相关机制研究

大量的研究证实，雄激素可以改善胰岛素抵抗，减缓或改善糖尿病的发生发展，研究人员对其机制进行了深入的研究，可能主要是通过葡萄糖转运蛋白改善葡萄糖的转运，抑制炎症反应，改善线粒体功能，抑制脂肪细胞和脂肪前体细胞增殖等机制实现的。

2.1 葡萄糖转运 葡萄糖转运蛋白是细胞膜上的跨膜糖蛋白，介导细胞内外的葡萄糖以易化扩散的方式相互转运。研究发现DHEA可以促进活化的蛋白激酶磷酸化，诱导增殖体活化受体γ共激活剂-1α (peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)和葡萄糖转运蛋-4(glucose transporter 4，GLUT4)表达上调，促进C2C12肌细胞的葡萄糖吸收[18]。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病大鼠注射薯蓣皂素，一种DHEA类似物，可以升高DHEA水平，而降低空腹血糖，同时还发现薯蓣皂素可以显著升高GLUT4表达，上调蛋白激酶B和蛋白激酶C磷酸化水平。而5α还原酶抑制剂抑制了睾酮向双氢睾酮转化，抑制了薯蓣皂素对血糖和GLUT4的作用，证明DHEA可能通过激活GLUT4信号通路改善高血糖[19]。雄激素可能通过改善葡萄糖的吸收转运，改善血糖代谢。

2.2 炎症反应 在一项小的随机双盲对照研究中，对133名65～75岁的人群补充50 mg的DHEA，结果研究DHEA可以改善糖耐量患者的胰岛素抵抗，降低血清甘油三酯和IL-6、TNF-α等炎症因子[16]。对有症状的雄激素缺陷男性患者给予睾酮替代治疗能减少血清TNF-α和白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)，增加白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)[20]。这些研究证明雄激素可能通过抑制炎症反应改善糖代谢。

2.3 线粒体功能 糖代谢的主要场所是线粒体，一项评估睾酮水平和胰岛素敏感性和线粒体功能的研究显示，睾酮水平与胰岛素敏感性和线粒体功能均正相关，提示睾酮水平下降可能影响线粒体功能进而促进男性糖尿病的发生发展[21]。在大鼠心肌梗死的模型，去势可以上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂α和线粒体融合蛋白表达，下调发动蛋白相关蛋白1表达，而补充睾酮可以逆转这一作用，提示睾酮可以保护心梗后线粒体功能[22]。睾酮处理小鼠可以增加骨骼肌氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂α、三磷酸腺苷5B(adenosine triphosphate 5B，ATP 5B)、和细胞色素C氧化酶亚基4(cytochrome C oxidase subunit 4，Cox4)等线粒体合成相关酶的表达，而雄激素受体阻断剂阻断了睾酮的作用[23]，这些研究提示睾酮可以通过保护线粒体功能发挥调节糖代谢作用[24]。

2.4 细胞增殖与凋亡 脂肪组织目前已被认为是一个内分泌器官，可以分泌一系列的激素和细胞因子，进而调节胰岛素和睾丸基质细胞的功能。在脂肪前体细胞的研究中发现，DHEA可以通过在G1期诱导细胞周期抑制显著地减少细胞增殖。同时DHEA还可以显著增强胰岛素依赖的糖吸收。可见，DHEA可以抑制脂肪前体细胞增殖和分化促进糖吸收[25]。在先天性肥胖型2型糖尿病模型大鼠的脂肪组织血管基质部分，出现衰老相关β半乳糖酐酶，补充DHEA可以抑制衰老的发生。进一步的实验表明睾酮和DHEA注射4周可以同等地降低大鼠体重和附睾脂肪组织重量，同时减少血管基质部分5-溴-2脱氧尿核苷(5-bromo-2'-deoxyuridine，BrdU)的摄取，即抑制脂肪细胞增殖。表明DHEA和睾酮诱导的脂肪组织减少与血管基质部分生长减少有关。同时雄激素受体阻断剂氟他胺或雄激素受体siRNA能阻断DHEA和睾酮对脂肪组织增殖的抑制作用，而雌激素受体阻断剂无影响，即睾酮和DHEA均可以通过雄激素受体发挥抑制脂肪前体细胞增殖的作用[26]。这些研究表明睾酮可以抑制脂肪细胞和组织的增殖，进而改善胰岛素抵抗，发挥血糖调控作用。

总之，到目前为止雄激素缺乏和2型糖尿病间有明确的关系，然而，确切的因果关系却不得而知，两者双向调节，睾酮水平降低既是促进尿病发生发展的一种机制，也是糖尿病发展到一定阶段的临床表现。

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1003—6350（2016）18—3029—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.036

2015-10-11)

易东。E-mail：439235000@qq.com