病理解读：乳腺癌—— 小世界大乾坤系列之（十九）

□李香菊

病理解读：乳腺癌
—— 小世界大乾坤系列之（十九）

□李香菊

2013年5月,当安吉丽娜·朱莉爆出因检测出自己存在BRCA1基因突变，为预防乳腺癌做了双侧乳腺切除术时，全世界一片哗然。我们知道，乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤的首位,是威胁全球女性健康的头号杀手，在中国乳腺癌发病率也呈逐年增长趋势，而且发病年龄年轻化，比欧美提前10～15年。那么BRCA1是什么？与乳腺癌有什么关系？朱莉这么做能够预防乳腺癌吗？本期我们就来谈一下乳腺癌病理，并就相关问题作一简单介绍。

我们先来复习一下乳腺的基本结构：乳腺的基本结构和功能单位是终末导管-小叶单元（TDLU）（图1），TDLU由小叶和终末导管构成，并与亚段导管相连，然后汇入乳段导管、输乳管，最后开口于乳头。正常乳腺上皮是由内层上皮细胞和外层肌上皮细胞构成的双层结构，附着于连续的基底膜上。需要注意的是乳腺组织除正常位于胸肌前方外，还可见于腋窝与腹股沟连线处(副乳腺)，最常见的是胸壁与外阴。副乳腺组织同样可以发生乳腺癌。

图1 正常成人女性TDLU显微镜下图像（摘自《阿克曼外科病理学》第10版）

乳腺癌可以发生在任何年龄，但绝大多数是育龄期女性，极少数发生于男性，单侧双侧均可发生。据报道，一侧患过乳腺癌的患者对侧乳腺发生癌的几率比普通人高5倍，有家族史会更高。通常以乳头为中心把乳腺分为四个象限，50％左右的乳腺癌发生在外上象限。根据肿瘤是否突破基底膜进入间质，乳腺癌可分为原位癌（未突破基底膜）和浸润癌（已突破基底膜）。按发生于导管还是小叶又分为小叶癌、导管癌和其他特殊类型癌。

首先我们来了解一下小叶原位癌（LCIS）：此病变最常发生在绝经前妇女，可双侧多发。小叶结构存在，但1个或多个小叶的腺泡有不同程度的膨大或变形；膨大的腺泡内病变细胞小，黏附性差，细胞边界不清，胞浆较少；核圆形，染色质细小均匀，核仁不明显，罕见核分裂象；可累及邻近导管，但基底膜完整，肌上皮细胞多位于原位。瘤细胞还有其他形态如多形性细胞、透明细胞、印戒细胞样等。原位小叶癌可分为实体型（腺泡内充满瘤细胞，无腔隙、无坏死）、筛状型（腺泡扩大呈筛状）和腺样型（有腺腔样结构）。

再来说一下导管原位癌（DCIS）：此病变发展为浸润癌的危险是正常组织的8～11倍。根据显微镜下形态分为以下几种：①粉刺型。导管明显扩大，上皮增生明显，细胞多形性明显，排列紊乱，核异型性显著，核分裂象多见，中心可见坏死。②筛状型。导管增生形成次级筛孔，筛孔样腔隙圆而整齐，瘤细胞边界清楚，细胞核圆形 ，轻度到中度异型，核分裂象少见，可有坏死。③实体型。导管实性增生，细胞形态较一致，界限清楚，细胞核轻度异型，中央可见坏死。④微乳头型。导管增生形成多量微小乳头，细胞异型性不明显。⑤混合型。同时具有以上两种形态者。DCIS可分为三个级别：低级别(DCIS 1级)表现为筛状、微乳头或实体型，细胞核轻度异型，无坏死；中级别（DCIS 2级）表现为细胞核轻度异型伴有坏死，或中度异型不伴有坏死；高级别（DCIS 3级）表现为癌细胞显著异型，核分裂活性高（图2）。因以上两种病变属原位癌，未突破基底膜，及时治疗均有很好的预后。

图2 乳腺导管原位癌，高级别

浸润性小叶癌：在浸润性癌中占5％～15％，常伴有小叶原位癌。肉眼观肿物常常是不规则的，与周围正常组织界限不清。显微镜下显示癌细胞散在分布，排列呈单行或围绕残存的导管呈同心圆或靶环状排列；细胞小，黏附性差，胞浆很少，细胞核圆形，核仁不清楚，核分裂象少，坏死少见。浸润性小叶癌淋巴结转移率比浸润性导管癌低，预后好于后者。

下面我们来谈一下浸润性导管癌，此病变又称为非特殊类型浸润癌，是最常见的浸润性癌，占浸润性乳腺癌的40％～70％。肉眼观肿物不规则或结节状，切面常有凹陷，并可有砂砾感。显微镜下表现为癌细胞形态和排列结构多样，细胞核异型性也程度不一，根据腺管形成（超过75％计1分、10％～75％计2分、不足10％计3分）、核多形性异型性（轻度计1分、中度计2分、重度计3分）及核分裂象（10个高倍镜视野中0～5个分裂象计1分、6～10个计2分、11个及以上计3分）分为三个级别：Ⅰ级（以上每项分值相加为3～5分，高分化）、Ⅱ级（以上每项分值相加为6～7分，中分化）、Ⅲ级（以上每项分值相加为8～9分，分化差）。如果在病理报告中看到“浸润性导管癌Ⅱ级”，应该知道这是指病变组织病理学类型是浸润性导管癌，中分化。浸润性导管癌的预后与其级别、肿瘤大小、淋巴结转移情况、周围浸润情况以及ER、HER2表达状态等有关。需要说明的是要报告浸润性导管癌，以上所说的非特殊型癌成分应超过50％；如果非特殊性癌成分少于50％，而特殊性癌成分为主，则应称为浸润性导管癌与特殊类型癌的混合癌。

当单一特殊类型癌成分超过90％时称为特殊性癌，有小管癌、髓样癌、筛状癌、黏液癌、乳头状癌、大汗腺癌、化生性癌、神经内分泌癌等。

以下简要谈几种：①小管癌肉眼观一般为直径0.2～2 cm的肿块，边界不清，可有瘢痕外观，切面灰白或浅黄色。显微镜下表现为内衬单层上皮的小腺管杂乱无章分布，管腔开放，管腔圆形、卵圆形或不规则成角形；细胞小，较一致，核异型性不明显，罕见核分裂象。需要注意的小管癌的小管腔没有肌上皮细胞，基底膜有时也不完整。此类型癌预后好，很少淋巴结转移。②髓样癌肉眼观为边界清楚的结节或分叶状肿块，质软，切面呈灰白色髓样，常可见出血、坏死。显微镜下表现为肿瘤细胞排列成大片状或宽带样，缺乏腺管结构，且病变内及病变周围有大量密集的淋巴细胞、浆细胞浸润；癌细胞分化差，大多数细胞呈合胞体样，胞浆丰富，核空泡状，异型性明显，可见核仁，分裂象多见。此种类型癌有BRCA1突变，预后比一般浸润性导管癌好。③黏液癌肉眼观为境界清楚的圆形或分叶状肿块，切面呈胶样。显微镜下表现为癌细胞呈团巢、腺样或条带样漂浮于大量黏液中；癌细胞圆形，核异型性不明显，罕见核分裂象。此类型预后好，10年生存率可达80％以上。

说到乳腺癌不得不提一下靶向治疗：曲妥珠单抗（赫赛汀）是一个重要的分子靶向治疗药物，在乳腺癌中应用于表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌，其作用机制是与HER2受体细胞外区结合后阻碍HER2受体二聚体化，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；同时，曲妥珠单抗在人体内诱导肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。研究显示，曲妥珠单抗可明显降低乳腺癌复发风险和延长患者的生存期。能否应用这种靶向药物的关键在于肿瘤细胞HER2是否阳性，这需要病理科来检测，通常先采用免疫组化方法，如结果呈阳性（3+），可应用曲妥珠单抗治疗；如果结果呈阳性（2+），则继续行FISH检测，如FISH同时阳性方可应用。

回到文章开篇提出的问题——BRCA1是什么？与乳腺癌究竟什么关系？朱莉能够通过切除乳腺的方式避免乳腺癌的发生吗？BRCA1是Breast Cancer Susceptibility Gene 1的缩写，即乳腺癌易感基因1，此外还有BRCA2。这两个基因突变导致抑癌功能的丧失，从而导致乳腺癌、卵巢癌或其他一些肿瘤发病率就会明显升高。据报道约1％的乳腺癌患者有家族史，并可能存在BRCA1或BRCA2突变，这些女性一生中乳腺癌的发病几率会增高5～7倍，达60％～90％。即使切除乳房或乳腺，也不能保证绝对不会再发生癌，因为乳腺组织总会有少量的残留，但因为可发生癌变的组织量大幅度减少，癌变的风险也随之降低，所以安吉丽娜·朱莉切除双侧乳腺后发生乳腺癌的风险降到了5％左右。但有这个基因缺陷并不意味着就一定会得癌症，要理性对待预防性切除术。此外，还可选择密切观察以早期发现癌变，使用他莫西芬等药物预防或调整生活习惯来减少患癌的风险。

综上所述，乳腺癌的预后与病理类型密切相关，女同胞们要通过自检、B超、钼靶等手段观察有无乳腺肿块、皮肤改变、有无乳头溢液等相关的症状与体征，然后通过病理活检确定病理类型，如果确定为乳腺癌再通过乳腺科临床医师寻求适当的治疗。同时应了解靶向治疗、BRCA1和BRCA2基因，理性对待预防性乳腺切除术。