不同正电子显像剂在前列腺癌中的应用*

王　朋，　崔邦平，　代文莉，　邓鹏裔，　田金玲，　齐红艳

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院核医学科，宜昌市核医学分子影像重点实验室，宜昌　443003

不同正电子显像剂在前列腺癌中的应用*

王朋，崔邦平△，代文莉，邓鹏裔，田金玲，齐红艳

三峡大学第一临床医学院，宜昌市中心人民医院核医学科，宜昌市核医学分子影像重点实验室，宜昌443003

关键词：前列腺癌；18F-FDG；11C-胆碱；11C-乙酸盐；18F-FDHT；18F-FLT；Anti-[18F]-FACBC；18F-FPA

前列腺癌是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率也在逐年上升。18F-FDG是葡萄糖的类似物，能够被糖代谢旺盛的病灶或正常组织摄取，是一种广谱的肿瘤非特异性显像剂，在临床上广泛应用，具有无可替代的地位，被誉为“世纪分子”。但经验表明，其在前列腺癌的早期诊断和分期方面的作用是有限的。目前已有多种显像剂，如11C-胆碱、11C-乙酸盐、18F-FDHT、18F-FLT、Anti-[18F]-FACBC、18F-FPA等在前列腺癌的应用上具有潜在价值，可作为18F-FDG的补充，现将它们的主要特点作一简要介绍。

118F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)

18F-FDG是一种葡萄糖的类似物，用于前列腺癌的诊断始于20世纪90年代。恶性肿瘤的特点之一就是葡萄糖代谢水平高于正常组织[1]，其高代谢与细胞膜上葡萄糖转运蛋白的高表达和己糖激酶活性增强有关[2]。Stewart等[3]研究表明前列腺癌组织中葡萄糖转运子1(GLUT1)的表达水平明显高于其它良性前列腺增生症。Effert等[4]证实了分化不良的非激素依赖型细胞株葡萄糖转运子的表达水平高于分化良好的激素依赖型细胞株。

然而，18F-FDG PET在前列腺癌早期诊断方面的作用是有限的[5]。大量临床实践已经证实，前列腺良恶性病变的SUV值存在明显交叉[6-7]。假阳性常见于前列腺增生合并炎症以及良性前列腺腺瘤等[8]。由于显像剂18F-FDG通过泌尿系排泄，为了避免膀胱高放射性对前列腺癌的检出造成干扰，不少学者[9-10]采用膀胱冲洗、利尿等方法来降低膀胱的放射性，但并没有发现对提高前列腺癌的诊断效能有多大意义。以上事实表明18F-FDG PET/CT对前列腺癌诊断的局限性与技术因素的关系不大，而主要是由前列腺癌本身的生物学特性所决定的。

Minamimoto等[11]的报道称，在Gleason评分7分及以上且PSA水平升高的前列腺癌患者中，FDG PET/CT的灵敏度为80%，阳性预测值为87%。Jadvar等[12]研究发现转移病灶摄取FDG提示激素治疗的成功率降低。Meirelles等[13]的研究也表明病灶SUV值高的患者比SUV值低的预后差，并且SUV是判断预后的独立因素。

总体上看，18F-FDG在前列腺癌的早期诊断方面价值有限，但在部分低分化、乏氧、Gleason评分较高的前列腺癌患者中仍有较好的检出率[14]，另外，在前列腺癌的分期、疗效评估以及肿瘤生物学研究等方面仍具有重要价值。

211C-胆碱(11C-choline)

胆碱是合成磷脂酰胆碱的前体，后者是细胞膜磷脂的组成成分。静脉注射显像剂11C-胆碱后，经过特异性载体转运进入肿瘤细胞并整合到细胞膜上，使病变部位呈现为高代谢[15]。王慕文等[16]报道11C-胆碱PET/CT对前列腺癌诊断的灵敏度、特异度分别为81.8%(18/22)、84.0%(21/25)。宋吉清等[15]评估了11C-胆碱PET/CT、常规MRI及MR波谱分析(MRS)对前列腺癌的诊断价值，其中11C-胆碱PET/CT的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为93.8%(15/16)、66.7%(10/15)、75.0%(15/20)、90.9%(10/11)，诊断价值略高于常规MRI及MRS，但3种方法比较差异无统计学意义。Castellucci等[17]研究了一组605例接受根治性切除术后PSA水平升高(0.2～2.0 ng/mL)怀疑复发的前列腺癌患者，11C-胆碱PET/CT显像总的阳性率为28.4%(172/605)，其中骨盆转移83例，远处转移72例，原位复发及远处转移均存在的17例，Garcia等[18]的研究也得出了与之类似的结果。Kitajima等[19]分析了115例根治术后怀疑复发的前列腺癌患者，比较11C-胆碱PET/CT与盆腔MR成像的应用价值，结果显示MR成像诊断原位复发的价值高于11C-胆碱PET/CT显像，在检测盆腔淋巴结转移方面不如后者，在检测骨盆转移灶方面二者均具有很好的作用，因此，二者对于前列腺癌术后复发的再分期具有良好的互补性。Ceci等[20]研究发现，前列腺癌成骨性转移和溶骨转移灶的SUVmax存在明显差异，通过病变的表现类型，11C-胆碱PET/CT显像可以鉴别哪些患者可以从早期的靶向治疗中获益。

目前，11C-胆碱是除18F-FDG以外应用最多的前列腺癌显像剂。国内外已有大量研究证实，11C-胆碱PET/CT显像是前列腺癌诊断、分期和指导治疗的较好手段，对前列腺癌盆腔淋巴结转移及骨转移具有较高的诊断价值[21-22]。

311C-乙酸盐(11C-acetate)

乙酸是一种可以被细胞吸收的分子，在细胞内转化为乙酰辅酶A。乙酰辅酶A在体内可以参与2种不同的代谢途径：合成代谢(合成胆固醇和脂肪酸，参与形成细胞膜)和分解代谢(在线粒体内通过三羧酸循环氧化成CO2和H2O，从而产生能量)，参与的主要途径与细胞类型密切相关。

11C-乙酸盐可用于前列腺原发肿瘤的诊断和分期，以及前列腺癌生化指标复发情况下的再分期[22]。Oyama等[23]研究了22例经过病理证实的前列腺癌患者的11C-乙酸盐PET图像，其中的18例患者还进行了18F-FDG PET显像，结果11C-乙酸盐PET显像检出了全部22例病变，而18F-FDG PET显像只检出了18例患者中的15例；此外，11C-乙酸盐PET显像正确检测出了5例患者的淋巴结转移，而18F-FDG PET显像只检出了其中的2例；在骨转移灶的检测上，7例已知骨转移的患者有6例11C-乙酸盐摄取增高，而18F-FDG PET显像只有其中的4例阳性。因此，作者认为在探测原发性前列腺癌、淋巴结及骨转移方面，11C-乙酸盐PET显像比18F-FDG PET显像有更高的灵敏度。Fricke等[24]的研究结果与之类似，11C-乙酸盐PET显像的灵敏度为83%(20/24)，18F-FDG PET为67%(10/15)，而且PSA的水平与2种显像剂的摄取呈正相关。Kotzerke等[25]发现前列腺癌根治术后用11C-乙酸盐与11C-胆碱在探测局部复发方面无显著区别。Wachter等[26]用11C-乙酸盐PET与CT及MRI进行图像融合，对50例怀疑有局部复发的前列腺癌患者进行了显像研究，结果表明，11C-乙酸盐PET显像提供的信息影响了其中28%(14/50)患者的临床处理。

总之，大多数学者认为在前列腺癌的诊断上，11C-乙酸盐比18F-FDG有更高的灵敏度，并且在检测早期复发及淋巴结转移方面更为有效。

418F-双氢睾酮(18F-FDHT)

18F-FDHT是一种雄激素类似物，可与雄激素受体特异性结合。雄激素受体在肿瘤的生长过程中起重要作用，前列腺癌及其转移灶中雄激素受体过度表达[22]。因此，静脉注射18F-FDHT后，在雄激素受体高表达的前列腺癌组织及其转移灶中可表现为放射性异常浓聚。Larson等[27]比较了7例转移性前列腺癌患者的18F-FDHT与18F-FDG显像结果，在传统影像学检查所识别的59个病灶中，18F-FDG PET显像检出了97%(57/59)的病灶，而18F-FDHT PET显像只检出78%(46/59)的病灶。Dehdashti等[28]报道，在19例前列腺癌患者的28个病灶中，18F-FDHT PET显像对患者总的灵敏度为63%(12/19)，对病灶检出的灵敏度为86%(24/28)。Scher等[29]的一项多中心临床研究结果显示，18F-FDHT PET可用于评价雄激素受体拮抗药物MDV3100的活性、安全性及疗效。总之18F-FDHT在解释耐药和转移性病灶中雄激素受体的作用以及评价疗效等方面有一定价值[22]。

53′-脱氧-3′-氟胸苷(18F-FLT)

肿瘤细胞的增殖与肿瘤的生长、浸润、转移、复发等生物学行为和预后密切相关，因此，细胞增殖成像可能会对肿瘤的生长率和治疗反应提供有价值的诊断信息[30-31]。与18F-FDG的非特异性显像相比，显示肿瘤细胞DNA的异常增殖情况，可以更特异地诊断肿瘤[32]。

目前研究较多的细胞增殖示踪剂是18F-FLT，它是胸腺嘧啶核苷酸的类似物，可以被胸苷激酶1(TK1)磷酸化并滞留在增殖细胞中[33]。Kukuk等[34]发现在激素非依赖型(PC-3)前列腺癌模型中，18F-FLT有较高的浓聚。Cheng等[35]报道18F-FLT在PC-3前列腺癌模型中的浓聚程度不如18F-FDG，但脑、心脏、胃肠等部位的生理性干扰明显少于18F-FDG。Oyama等[36]的一项临床前期研究显示，激素难治性前列腺癌22Rv1裸鼠模型经过抗癌药物多西紫杉醇治疗后，肿瘤病灶18F-FLT的摄取明显下降，因此，作者认为在激素抵抗型前列腺癌患者中，18F-FLT可用于早期评估抗癌药物多西紫杉醇的疗效。

总之，18F-FLT在前列腺癌的诊断上具有较好的特异性，在疗效评价也显示了潜在价值，但其临床作用仍需进一步研究。

6Anti-18F-FACBC

Anti-18F-FACBC是一种人工合成的L-亮氨酸类似物，它能聚集在前列腺癌中，并且较少通过肾脏排出[37]。示踪剂在前列腺癌细胞中的聚集与丙氨酸、丝氨酸和半胱氨酸的表达水平相关[38]。Asano等[39]的Ⅰ期临床研究显示anti-18F-FACBC在体内稳定性高、排泄缓慢、脑组织摄取量较低，对脑部和盆腔肿瘤具有良好的成像特性。Schuster等[40]比较了48例可疑复发前列腺癌患者的anti-18F-FACBC PET/CT显像与111In-卡罗单抗喷地肽SPECT/CT显像结果，这些患者都进行了局部病变的相关治疗并且全身骨显像阴性，结果显示：二者探测前列腺癌临床复发的灵敏度、特异度分别为89%(32/36)、67%(8/12)，69%(25/36)、58%(7/12)，由此可见，Anti-18F-FACBC PET/CT显像比111In-卡罗单抗喷地肽SPECT/CT显像在检测有生化复发患者前列腺外的隐匿性病灶有更高的准确性。Brunocilla等[41]报道了1例根治性治疗后原位复发，并再次行补救性治疗的前列腺癌患者，11C-Choline PET/CT和多参数MRI显像均为阴性，Anti-18F-FACBC PET/CT显像为阳性。Nanni等[42]报道，与11C-Choline相比，anti-18F-FACBC在检测前列腺癌淋巴结转移，骨转移及原位复发等方面具有明显的优势，但其临床价值仍需进一步评估。

以上研究表明Anti-18F-FACBC是一种有希望的前列腺显像剂，但其临床价值仍需更深入的研究来证实。

72-18F-氟丙酸(18F-FPA)

代谢研究表明，丙酸(propionic acid，PA)能被用作脂肪酸、糖原、氨基酸和其他一些合成物质的前体。前列腺癌组织中脂肪酸合成酶的活性增加，因此，PA的利用率也相应增加。2-18F-氟丙酸(18F-FPA)的分子结构与PA相似，在体内与PA有相似的生物化学行为。Pillarsetty等[43]用18F-FPA作为显像剂对雄激素依赖(CWR22rv1、LNCaP)和非雄激素依赖(PC-3、DU145)的前列腺癌进行了荷瘤裸鼠的显像研究，并与18F-FDG作对比，发现18F-FPA显像放射性本底较低，靶/非靶放射性比值高。尤其是在CWR22rv1模型中，18F-FPA显像效果明显优于18F-FDG。在生物分布实验中，18F-FPA和14C-乙酸盐的%ID/g分别为(7.08±0.80)、(0.36±0.08)，18F-FPA明显高于14C-乙酸盐。因此，作者认为，18F-FPA是一种有潜力的前列腺癌显像剂。

8其他显像剂

除此之外，还有其他一些显像剂可用于前列腺癌显像，如11C-甲硫氨酸(11C-MET)、18F-氟甲基阿糖尿嘧啶(18F-FMAU)、18F-氟胆碱(18F-FCH)等，它们的成像原理不同，诊断价值也存在差异。

综上所述，目前尚没有一种十分满意的前列腺癌显像剂。虽然18F-FDG在前列腺癌的早期诊断、分期等方面的作用有限，但它能够反映肿瘤的侵袭性，在治疗疗效及预后评估方面仍然具有重要的临床应用价值。其他显像剂与18F-FDG相比，在某些方面具有一定优势，但也存在各自的某些缺陷，不能完全替代18F-FDG，因此，18F-FDG仍是目前最常用的前列腺癌显像剂。

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(2015-07-03收稿)

中图分类号：R817.4；R737.25

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.03.024

*宜昌市科学研究与开发项目(No.A13301-12)；湖北省科技厅项目(No.2014CFC1036)；湖北省卫计委项目(No.WJ2015MB181)

王朋，男，1985年生，医学硕士，E-mail：wangpeng850610@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：yccbp@126.com