甲状腺功能与情绪及认知障碍关联的研究进展

支朦朦，袁勇贵，李玲

(东南大学 1.医学院， 2.附属中大医院心理精神科， 3.附属中大医院内分泌科，江苏 南京 210009)



·综 述·

甲状腺功能与情绪及认知障碍关联的研究进展

支朦朦1，袁勇贵2，李玲3

(东南大学 1.医学院， 2.附属中大医院心理精神科， 3.附属中大医院内分泌科，江苏 南京 210009)

甲状腺功能异常者常伴有情绪及认知障碍，而抑郁症、痴呆等患者常存在甲状腺功能异常，甲状腺功能与情绪及认知功能障碍有何关联尚不明确。作者总结了甲状腺功能减退(甲减)、亚临床甲减、甲状腺功能亢进(甲亢)、亚临床甲亢及甲状腺功能正常者的情绪及认知功能障碍，并探讨了抑郁症患者甲状腺激素水平及甲状腺激素在抗抑郁治疗中的应用，以探究甲状腺功能与情绪及认知障碍的关联性。

甲状腺功能； 情绪障碍； 认知功能； 文献综述

甲状腺功能对神经精神系统存在影响，主要表现为情绪和认知障碍。近年来研究表明，甲状腺功能异常与情绪及认知障碍相关，甲状腺功能的调节对情绪及认知功能的恢复也备受关注，但研究结果尚不一致，作者就这方面的问题作一综述。

1 甲状腺功能与情绪和认知障碍

1.1 甲状腺功能减退(甲减)

1.1.1 甲减与情绪障碍 流行病学研究已阐明甲减者存在情绪障碍，主要表现为思维缓慢及抑郁。Guimaraes等[1]发现，女性促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高与抑郁存在显著关联；Gulseren等[2]认为，在重度抑郁患者中，合并甲减者其焦虑及易激惹症状更严重。虽然甲减患者存在不同程度的情绪障碍，但经甲状腺素替代治疗后，此类情绪障碍可逆转[3]。Heinrich等[4]报道了1例甲减合并急性精神障碍的患者，接受小剂量的甲状腺激素(tetraiodothyronine，T4)替代及抗精神病药物治疗2～3周后，该患者的精神症状消失，停用抗精神病药后患者未再出现精神症状。因此，甲减与抑郁相关，同时甲减患者可合并有明显的焦虑和易激惹情绪，经T4替代治疗后情绪障碍可改善，这对合并甲减的抑郁患者的治疗有重要意义。

1.1.2 甲减与认知障碍 目前关于甲减对认知功能损害的研究结果不尽一致。Schraml等[5- 6]对甲减患者认知功能进行评估，发现患者认知功能减退。而Parsaik等[7]研究认为老年人群中甲减与轻度认知障碍无显著关联。近来有学者研究了甲减患者的认知障碍是否可逆。Smith等[6]随访了32例甲减患者的认知功能，发现甲减可导致患者反应时间延长、精细活动及处理速度减退，且这些症状经治疗后均可逆转，该结果与Kramer等[8]研究结果一致。然而，Samuels等[9- 10]研究发现，经过T4替代治疗的甲减患者仍存在认知功能损害。故甲减导致的认知障碍并不完全可逆，其可能原因有甲减对神经系统的损害不可完全修复，或外源性的甲状腺激素对垂体- 甲状腺轴不起作用，其他混杂因素对认知功能的影响不能排除。因此，目前尚需要大样本前瞻性研究进一步探究甲减患者的认知功能损伤是否可逆，以期为伴有认知障碍甲减患者的治疗提供依据。

1.2 亚临床甲减

亚临床甲减与情绪及认知功能关系的研究相对较少。Kim等[11]发现亚临床甲减与抑郁、焦虑无关；而Chueire等[12]认为老年人的高TSH水平与抑郁相关，但与认知功能无关；Arinzon等[13- 14]发现，亚临床甲减患者存在部分认知功能损害，且在接受T4替代治疗后认知功能损害可减轻。纵观以上研究，亚临床甲减患者可能存在抑郁及认知功能障碍，且经过T4替代治疗后，认知损伤可恢复，但仍需要更多随机对照研究加以证实。

1.3 甲状腺功能正常者的情绪和认知功能

正常甲状腺激素水平对情绪和认知功能的影响越来越受到关注。Medici等[15]发现，正常低限TSH水平的老年人群抑郁发生风险增加，即低水平TSH与抑郁相关。Hogervorst等[16]发现FT4水平达到正常高限与快速进展的认知功能减退相关。此外，de Jong等[17- 18]研究发现，FT4水平升高与痴呆显著相关，FT4每增加1个标准差，痴呆的发病风险增加超过20%。因此，正常低限TSH水平可能与抑郁相关，正常高限FT4水平与认知功能损伤及痴呆的发生相关，这提示我们老年人FT4及TSH参考值可能需要重新设定，以减轻减少认知功能的减退及痴呆的发生。

1.4 亚临床甲状腺功能亢进(甲亢)

Kim等[11，19]发现，亚临床甲亢与抑郁、焦虑无关，但与认知障碍相关。van Osch等[20]进行横断面研究发现，阿尔兹海默病(Alzheimer disease，AD)患者TSH水平较低，且低水平的TSH可增加两倍AD发病风险，同样，Kalmijn等[21]研究结果显示，TSH<0.4 mU·L-1的人群AD发病风险更高，可增加3倍。低水平TSH增加AD发病率的可能机制包括以下两方面：直接导致中枢β淀粉样蛋白增加或影响神经元中乙酰胆碱的合成和分泌；增加心血管疾病如高血压、冠心病等的发病风险，从而导致血管相关性AD[22]。亚临床甲亢与情绪相关的证据尚不足，但很多观察性研究表明了亚临床甲亢与认知功能损伤相关。我们需进一步探索两者间的关系，以及探讨甲状腺激素干预治疗是否能改善认知功能。

1.5 甲亢

1.5.1 甲亢与情绪障碍 甲亢患者焦虑及情感障碍发生率增加[23- 24]。有研究报道了18例新诊断甲亢患者伴有急性精神病，提示甲亢与急性情绪障碍有关。有研究评估了住院患者甲亢及精神疾病的发病率，发现甲亢患者伴发精神疾病的风险增加。经过6年随访，需要接受抗抑郁及抗焦虑治疗的甲亢患者数量也增加[25]。可见，甲亢患者存在不同程度的情绪障碍，该情绪障碍是否可逆尚不明确，需要进一步的研究加以证实。

1.5.2 甲亢与认知障碍 甲亢患者存在不同程度的认知功能损伤。Yudiarto等[26]发现，甲亢患者在注意力、集中力、言语记忆和执行能力上有显著的降低。此外，Fahrenfort等[27]发现，经过治疗后，甲状腺功能正常超过1年者其认知功能明显恢复。Lillevang- Johansen等[28]进行了一项基于孪生子的病例对照研究，该试验评估了55对不同甲状腺病史的孪生子(其中仅1人有甲亢病史，消除了遗传因素对认知功能的潜在影响)，结果发现，甲亢患者存在不同程度的认知功能损害，且这些认知功能损害在甲腺功能恢复正常后可能被修复。

1.5.3 甲亢调节脑功能的机制 Schreckenberger等[29]通过正电子发射计算机断层扫描(PET)检查发现，甲亢患者边缘系统的葡萄糖代谢减少，后扣带回和顶下小叶糖代谢增加(后扣带回和顶下小叶脑区与焦虑和抑郁等严重程度相关)。Zhang等[30]通过正电子发射计算机断层扫描)fMRI检查发现，甲亢患者双侧前扣带回皮层及后扣带回皮层与左侧海马、右侧海马与右侧眶额部皮质中线部功能连接减少，这些功能连接与情绪认知相关，抑郁与焦虑评分分别与左侧海马- 前扣带回及右侧海马- 前扣带回功能连接大小呈负相关。该研究结果表明，相关脑区间功能连接减弱与甲亢患者情绪及认知功能损伤相关。

综上，甲状腺功能异常可能导致不同程度情绪和认知功能障碍，但部分研究未发现以上结果，可能原因包括样本量太小、研究对象纳入标准不同及研究选择的神经心理量表存在差异。甲状腺激素异常导致情绪及认知功能损伤的机制可能为甲状腺激素水平异常导致其他神经内分泌激素水平和代谢异常，从而进一步损伤相关脑功能。

2 甲状腺相关激素与抗抑郁治疗

2.1 甲状腺相关激素水平异常与抑郁症

甲状腺相关激素包括T3、T4、TSH及促甲状腺素释放激素(thyrotropin releasing hormone， TRH)。甲状腺相关激素水平与抑郁症的关系一直备受关注，已有证据表明甲状腺相关激素水平异常与抑郁症的发病机制相关，30%～50%的重度抑郁症患者存在HPA轴的紊乱，其中甲状腺轴的异常主要表现为：急性期基线TSH降低，T4增加；夜间TSH分泌高峰受损；TSH对TRH反应减低；继发于糖皮质激素增加的TSH分泌减少[31]。抗抑郁药可能通过调节HPA轴发生作用。张建等[32]对483例抑郁症患者进行研究发现，其中甲减发生率为13%，甲亢发生率为5.2%，可见抑郁症患者存在甲状腺功能紊乱。

2.2 甲状腺相关激素作为增效剂治疗抑郁症

多项研究表明，正常低限甲状腺相关激素水平会影响临床抗抑郁疗效，甲状腺激素已作为增效剂用于抑郁症辅助治疗[33- 34]。

2.2.1 T3作为抗抑郁治疗增效剂 尽管甲状腺激素单药疗法不能应用于原发性抑郁症，但多个随机对照试验及Meta分析表明T3能促进三环抗抑郁药的抗抑郁疗效[35- 36]。有研究表明，T3结合选择性五羟色胺抑制剂(SSRI)对62.5%治疗无效的女性抑郁患者起增效作用[37]，故临床推荐T3可作为难治性情感障碍的辅助用药，且T3是应用于抗抑郁治疗的最广泛的甲状腺激素。以下3种情况下T3可作为增效剂用于抗抑郁治疗：(1)在抗抑郁治疗的前几周使用，促使抗抑郁剂起效；(2)用于常规抗抑郁治疗无效者以增加治疗效果；(3)整个治疗周期全程使用以提高疗效[38]。

Lifschytz等[39]发现，T3主要通过以下两个机制起抗抑郁增效作用：(1)细胞核层面上刺激基因转录；(2)细胞膜层面上强化神经递质的传递，尤其是增强五羟色胺(5- hydroxytryptamine，5- HT)的作用。也有人认为甲状腺激素的应用会减少自身5- HT受体的激活，增加5- HT的释放。单一T3或与氟西汀联合使用将减少5- HT 1A与5- HT 1B自身受体的转录，从而影响细胞放电和神经递质释放，减少神经递质的凋亡，增加抗抑郁疗效[39]。

2.2.2 T4作为抗抑郁治疗增效剂 在部分非双盲研究及个案报道中，生理剂量的L- T4对维持治疗无效的双相情感障碍有一定的作用[38]。T4在以下两种情况可被用于抗抑郁治疗：(1)作为增效剂用于对常规抗抑郁治疗无效者；(2)作为情绪稳定剂用于快速循环性双相情感障碍[38]。L- T4的使用存在骨量流失风险，所以要常规监测骨密度，尤其是存在潜在骨量流失风险者，如绝经期妇女、老年人、吸烟及营养不良人群等。

2.2.3 TSH及TRH作为抗抑郁治疗增效剂 有研究发现，正常低限TSH水平双相情感障碍患者对抗抑郁药的反应较差，在使用丙咪嗪前1天静脉注射10个单位TSH的患者与对照组相比疗效更佳[40]。亦有研究将TRH作为单药使用或将TRH与电休克疗法联合使用抗抑郁治疗，结果不一[38]。由于相关研究较少，且研究样本量较少，故目前TSH与TRH尚未作为抗抑郁增效剂在临床推广运用。

2.3 情绪稳定剂锂盐对甲状腺激素的影响

锂盐是复发性情感障碍的一线用药，也被广泛应用于难治性抑郁症患者。有研究报道使用锂盐治疗的人群中约20%患者发生甲减，约50%患者出现甲状腺肿大[41]，相关的机制可能为锂盐阻断甲状腺释放甲状腺激素所致。故使用锂盐治疗前应使用L- T4，4～8周监测1次甲状腺功能[42]。锂盐导致的甲减更易发生在患甲状腺自身免疫性疾病的患者中，包括女性及老年人群[42]。有研究认为甲状腺抗体阳性是锂盐导致甲减的危险因子[43]，故近期的指南推荐评估甲状腺过氧化物酶抗体来预测接受锂盐治疗导致的甲减[41- 42]。锂盐也被报道与甲亢相关，有1.7%～2.5%的发生率，锂盐相关性甲亢大多发生于长期使用锂盐后，与炎症及自身免疫反应相关[41]。

3 小 结

甲状腺功能对调节情绪及认知功能起至关重要的作用，甲减或甲亢均会在一定程度上导致情绪及认知功能损伤，对潜在甲状腺功能异常患者进行相应的治疗对于情绪、认知功能损伤的恢复有重要帮助。因此我们需要大样本的随访研究来进一步证实甲状腺功能异常导致的情绪与认知障碍的可逆性，以进一步指导临床医生通过调节甲状腺功能预防或治疗抑郁症和痴呆，为相关神经精神疾病的预防和治疗提供理论基础。

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2016- 03- 26

2016- 05- 03

国家自然科学基金资助项目(81570739、81270010、81371488)

支朦朦(1991-)，女，江苏南通人，在读硕士研究生。E- mail：mengmeng_zhi@163.com

李玲 E- mail：li- ling76@hotmail.com

支朦朦，袁勇贵，李玲.甲状腺功能与情绪及认知障碍关联的研究进展[J].东南大学学报：医学版，2016，35(4)：612- 616.

R749.24

A

1671- 6264(2016)04- 0612- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.033