吸烟在冠心病发生发展中的作用机制研究进展

王嘉慧，刘雪飞 ，韩　秀

(1.大连医科大学附属第一医院 心电图室，辽宁 大连116011；2.山东大学附属省立医院 保健心血管科，山东 济南 250021)



吸烟在冠心病发生发展中的作用机制研究进展

王嘉慧1，刘雪飞2，韩秀1

(1.大连医科大学附属第一医院 心电图室，辽宁 大连116011；2.山东大学附属省立医院 保健心血管科，山东 济南 250021)

[摘要]近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)发病率逐年升高，且发病逐渐年轻化，已成为心血管疾病死亡的首位病因。吸烟为冠心病的确切独立危险因素，迄今为止的研究表明，吸烟导致冠心病发生发展的机制可能与损伤内皮功能和诱发血管痉挛、加重炎症反应、破坏体内凝血和纤溶系统平衡、促进脂代谢异常、导致氧化应激反应、促进同型半胱氨酸升高、加重高血压、降低心脏自主神经功能的恢复效果、遗传易感性、与药物相互作用等相关。本文就吸烟在冠心病发生发展中的作用机制作一综述。

[关键词]吸烟；冠心病；作用机制

[引用本文]王嘉慧，刘雪飞，韩秀.吸烟在冠心病发生发展中的作用机制研究进展[J].大连医科大学学报，2016,38(3)：293-297.

吸烟造成巨大的损失和社会负担，已成为目前中国面临的公共卫生问题之一。作为世界上最大的烟草生产国及消费国，目前中国吸烟人数约达3.5亿，居世界各国之首，每年有近百万人死于吸烟相关疾病[1]。据估计到2020年这个数字将增加至200万人。近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)发病率逐年升高，发病年龄逐渐年轻化，已成为心血管疾病死亡的首位病因。大量研究表明吸烟是冠心病的独立危险因素，吸烟使冠心病发病年轻化、患病率增加，控制烟草对有效防治冠心病具有重要意义[2]。本文就吸烟在冠心病发生发展中的主要机制作一综述，旨在为预防和控制冠心病及其相关的心血管疾病的发生和发展提供参考。

1吸烟对心血管系统的危害

冠心病病因较复杂，其致病机制可以分不可逆因素和可逆因素，前者主要包括遗传、性别和年龄等；后者主要有高血压、脂代谢异常、吸烟、肥胖、体力活动少和心理精神因素等[3-4]。大量医学研究证实，高血压、高脂血症、吸烟、糖尿病是主要致病因素。中国冠心病的发病危险因素具有性别差异，研究证明，年龄增加、糖尿病、高血压和血脂代谢异常为女性冠心病的高危因素，而男性冠心病的发病年龄明显比女性提前，以吸烟、脂代谢紊乱、血尿酸水平增高为主要表现[5-6]。

吸烟是公认的促进冠心病发生发展的最普遍、最重要的危险因素，尽管冠心病的临床类型多种多样，如稳定型心绞痛(AP)、不稳定型心绞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)，且不同临床类型冠心病的危险因素、严重程度、治疗方案、预后等均有差异，但不同临床类型冠心病却有一个共有的独立危险因素——吸烟，在血总胆固醇浓度>5.3 mmol/L情况下，发生冠心病的危险随每日吸烟量增加而增加，meta分析结果显示每日吸烟量超过20支的吸烟人群患冠心病的危险是不吸烟人群的3.87倍[7]。Interheart研究入选15152例急性心肌梗死患者和14820例对照者，发现吸烟和血脂异常构成急性心肌梗死人群归因危险度的2/3，是导致急性心肌梗死最重要的危险因素。长期吸烟可使冠心病的病死率增加20%～70%，并使急性心肌梗死的发病年龄提前。张海华等[8]的研究也发现，吸烟组年龄小但冠心病发生率却明显高于不吸烟组，吸烟组青年人比例显著高于不吸烟组，且吸烟组患者冠脉造影阳性率达82.8%，显著高于不吸烟组(66.2%)。

近年来，除了主动吸烟作为心血管疾病的主要危险因素被学术界关注以外，国际社会越来越多地关注和探讨烟草使用对妇女和儿童健康的影响。据统计，中国成年女性总吸烟率为3.8%，被动吸烟率却高达43.6%。有学者通过相关研究、meta分析和系统综述发现，被动吸烟(或称环境吸烟)对心血管系统的危害程度近似于主动吸烟。通过在不吸烟女性中探讨被动吸烟对血脂、纤维蛋白原和血粘度等的影响，发现无论生理、病理状态下，被动吸烟均可导致机体脂质代谢紊乱、血浆纤维蛋白原升高和血粘度升高，加速动脉粥样硬化的形成，诱发致死性心血管事件的发生，此外被动吸烟还可明显增加血小板的凝集性和冠状血管局部儿茶酚胺类物质的水平，香烟烟雾中的某些致癌物质可以对动脉内皮细胞造成损伤。由此可见，无论主动或被动吸烟，吸烟都是冠心病发病的高危因素[9-10]。

目前中国吸烟人群日趋城市化、年轻化、知识化，研究发现40岁以下吸烟男性急性心肌梗死患者冠脉病变除了具有中青年急性心肌梗死患者冠状动脉病变的一般特点以外，其冠状动脉病变程度相对于没有任何冠心病危险因素的患者要重，且吸烟患者右冠状动脉狭窄病变和瘤样扩张均多见。青少年吸烟率呈上升趋势，是中青年冠心病和急性心肌梗死的主要原因，这值得人们高度重视，控烟运动任重道远[11]。

2吸烟的致病机制

吸烟通过多种途径增加冠心病的风险，迄今为止的研究表明，吸烟导致冠心病发生发展的机制可能与损伤内皮功能和诱发血管痉挛、加重炎症反应、破坏体内凝血和纤溶系统平衡、促进脂代谢异常、导致氧化应激反应、促进同型半胱氨酸升高、加重高血压、降低心脏自主神经功能的恢复效果、遗传易感性、以及与药物相互作用等有关。

2.1损伤内皮功能和诱发血管痉挛

烟雾中存在多种有害成分如尼古丁、一氧化碳、一氧化氮、血栓素、多种自由基活性氧等，能导致血流介导的血管扩张受损和血管功能障碍，损伤动脉内皮。早期动物实验表明，尼古丁能够降低大鼠动脉环产生前列腺素，进而引起血管张力调节障碍，使血管收缩、管壁增厚、动脉僵硬度增加；烟雾中的尼古丁能够减少一氧化氮的产生并能降低其生物利用度，造成内皮功能障碍，并可通过调节NOS通路，减少一氧化氮的生成，进而引起血管收缩；吸烟可激活JNK途径，引起p38MAPK和肌球蛋白轻链磷酸化；可削弱血管内皮生长因子对内皮细胞迁移性能和血管新生的有利作用而影响内皮祖细胞分化；尼古丁通过刺激成纤维细胞生长因子释放增加血管平滑肌细胞增殖；烟雾中一氧化碳和尼古丁的摄人会使心肌细胞的氧供应减少，增加心脏的做功，使心肌细胞耗氧量增加，最终导致心肌缺氧，从而使冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的发病率大大增加；吸烟使血中镉和铅的增高也加剧了血管内皮结构如微管和表面蛋白表达的氧化损伤。以上因素均可损伤血管内皮功能，而内皮功能结构的损害进一步诱发血小板聚集，炎症细胞及平滑肌细胞迁入动脉内膜和获得肌成纤维细胞的表型，吞噬脂质转变为泡沫细胞。此外，烟草中释放的多种缩血管物质诱发冠状动脉血管痉挛。损伤动脉血管的内皮和诱发血管痉挛两者同时作用，互为因果且互相加重并引起血栓形成，最终导致动脉粥样硬化的形成。

2.2加重炎症反应

随着对冠心病发病机制研究的不断深入，炎症反应已被公认为是冠心病发病、进展及预后的重要因素之一[12]。其机制可能涉及吸烟及其导致的内皮功能障碍能进一步导致炎症因子如肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6、C反应蛋白、纤维蛋白原，和粘附分子如细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的释放[13]；通过环氧化酶增加血浆中前列腺素F2α的代谢产物15-酮-二羟-前列腺素F2α、血栓素和血栓素A2受体的表达；通过增高IL-6促进动脉粥样硬化的形成；使白细胞总数及分类(中性、淋巴、单核细胞)计数增加；活化单核-巨噬细胞等抗原提呈细胞，活化ERK1/2、p38MAPK、AKT等细胞激酶，启动其先天或获得性免疫功能，分泌大量的炎症因子，增加T细胞的增殖[14-15]。陈治国等[16-17]研究发现，吸烟可上调急性心肌梗死患者发病6 h内血清IL-1、C反应蛋白、TNF-α、TL-10的表达水平，促进心肌梗死的形成和进展。并在另一项研究中证明吸烟可上调急性心肌梗死患者溶栓再通后炎性因子的表达，加重心肌缺血再灌注损伤，且损伤量随吸烟量增加呈持续加重的过程。Li等[18]研究表明，尼古丁诱导巨噬细胞和血管平滑肌细胞血管细胞黏附分子-1、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9的表达且呈现剂量依赖性，这些炎症因子直接参与冠心病发生发展。有研究证明戒烟可以显著降低急性冠脉综合征患者血清炎症标志物高敏C反应蛋白、纤维蛋白原水平和白细胞计数，且被证明与戒烟时间有关，使粥样斑块部位炎症活动减弱，从而有利于斑块的稳定[19]。

2.3破坏体内凝血和纤溶系统平衡

吸烟人群血液的高凝状态增加，动物实验和临床研究均发现烟草暴露升高血液纤维蛋白原、体内血黏滞度、红细胞比容、组织纤溶酶原激活物(t-PA)抗原、D二聚体水平。此外，吸烟增加体内细胞因子IL-6水平、降低NO生物利用度等因素均可引发血小板聚集，从而导致动脉粥样硬化加重；同时通过促进血小板聚集和血栓形成使冠状动脉阻塞加重。有研究显示，无论主动吸烟还是被动吸烟，均可使机体血小板粘附性聚集增加，进而促进血栓形成。

2.4促进脂代谢异常

大量的循证医学证据表明，脂代谢异常是冠心病最重要的独立危险之一，降脂治疗可有效降低冠心病的发生率及其病死率[20]。引起机体肝酯酶活性增强,使低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯等水平增加。尼古丁引起的氧化应激能促使低密度脂蛋白的氧化，形成氧化低密度脂蛋白，氧化低密度脂蛋白激活吞噬细胞表面清道夫受体(CD36、SRA)，使吞噬细胞对氧化低密度脂蛋白摄取增多，形成泡沫细胞增多，促进脂质斑块的形成。近年来，高密度脂蛋白作为一个冠心病的重要评估因子已得到广泛认同[21]。高密度脂蛋白可以将周围组织的胆固醇运载到肝脏进行代谢，起着“清道夫”的作用，被认为是抗动脉粥样硬化的主要机制之一，吸烟可以通过影响血浆高密度脂蛋白水平促发冠心病，其机制可能由于吸烟促进儿茶酚胺的释放，使游离脂肪酸增多，从而使极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白易于在血里积聚，血浆高密度脂蛋白水平下降引起[22]。吸烟造成的总胆固醇和高密度脂蛋白比值(TC/HDL-C)的增加已被Kannel 等研究发现对评估冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性有重要意义，当此比值>4.5时冠心病发生的危险性明显增加。此外，吸烟者脂联素mRNA表达降低和血清脂联素水平降低导致动脉粥样硬化的发生发展[23]。

2.5导致氧化应激反应

氧化应激是吸烟对血管损伤的重要机制之一，主要通过增加氧化并使机体抗氧化能力下降引起。烟草增加血脂质过氧化产物丙二醛、尿异前列腺素(氧化损伤的定量指标)、单核细胞胞内氧化敏感蛋白血红素加氧酶水平。使体内抗氧化物质(如α、β胡萝卜素、维生素C和维生素E)与血浆总脂质的比值、自由基清除剂谷胱甘肽含量下降。研究发现尼古丁增加血液中活性氧的产生并呈剂量依赖性及年龄差异，即年轻小鼠对尼古丁诱发的氧化应激更敏感，同时该研究还证明尼古丁能增加脂质过氧化水平。

2.6促进同型半胱氨酸升高

近年来，高同型半胱氨酸(Hcy)血症作为冠心病的一个新的独立的危险因素，越来越受到人们重视[24]。高半胱氨酸血症与冠状动脉的动脉壁增厚及未成年人心血管病发作有相关性。而吸烟会使血中半胱氨酸量显著升高，其升高的情况与吸烟量呈线性相关。

2.7加重高血压

大量临床研究证明，吸烟者高血压患病率显著高于不吸烟者,且与吸烟量相关。吸烟>15支/d时与高血压高度相关[25]。尼古丁可通过兴奋交感神经，使心率增快，心脏搏出量增加，导致收缩压升高。吸烟产生大量缩血管物质引起小动脉血管壁痉挛，血管阻力增大，导致舒张压增高。研究表明，长期吸烟合并原发性高血压的人群24 h平均血压值、昼间血压平均值及夜间血压平均值均显著高于非吸烟原发性高血压人群，且长期吸烟对原发性高血压人群昼夜血压调节功能影响较大，表现为前者夜间收缩压下降百分率显著降低，正常的血压昼夜节律消失，这可能与吸烟对患者的自主神经状态、神经体液因素及血管压力感受器的影响有关[26]。

2.8降低心脏自主神经功能的恢复效果

心脏受自主神经的支配，吸烟不利于冠心病患者自主神经功能的恢复，且与吸烟数量有关，其原因可能与吸烟减弱迷走神经对心脏的保护作用，使心脏交感神经兴奋，副交感神经活性降低，心率变异程度下降，打破了交感神经、副交感神经的平衡有关[27]。

2.9遗传易感性

基因的遗传易感性也与吸烟所致的冠心病相关，具有某些基因型的吸烟者更易发生心血管疾病。香烟的许多成分有诱导相关基因启动子甲基化的能力，甲基化程度与吸烟的量有关，可能会导致心血管疾病。研究发现，遗传因素对NO变异起30%作用。最重要的是内含子4和G894T的T786C 27 bp拷贝的重复多态性；溶基质素1即基质金属蛋白酶3的启动子区域携带有等位基因5A的吸烟者，其患冠心病概率是携带6A/6A基因的不吸烟者的20倍；谷胱甘肽转移酶基因缺失可加重吸烟对心血管的损害；一种参与解毒香烟烟雾成分的酶CYP1A1的基因多态性也很重要，现已证明，在轻度吸烟者MspI多态性(T6235C)，尤其是C等位基因增加了三支病变和糖尿病的风险；那些有醛固酮合成酶基因(CYP11B2)-344C→T多态性(rs1799998)的吸烟者冠状动脉疾病的风险增加[28]。

2.10与药物相互作用

香烟中的尼古丁可以从药效学上对某些心血管系统药物产生影响，这从很大程度上影响这些药物的临床疗效。研究表明，低剂量阿司匹林不足以阻止冠心病患者吸烟引起的血小板凝集作用，应用高剂量的阿司匹林或氯吡格雷才能阻止此进程；相对于非吸烟者，吸烟者服用华法林的剂量应增加12.13%，患者戒烟后体内华法林的稳态血药浓度提高13%，清除率降低13%，半衰期增加23%，这种作用可能是由于香烟烟雾中的多环芳烃诱导了华法林的代谢酶从而使得华法林的清除率增加引起的。与阿司匹林和华法林不同的是，吸烟可以增强氯吡格雷药效，因为香烟中的多环芳香烃可以诱导细胞色素氧化酶 CYP1A2，从而促进氯吡格雷转化成活性代谢产物[29]。

3小结及展望

吸烟是冠心病的确切独立危险因素之一，长期吸烟可使冠心病的病死率增加20%～70%，并使急性心肌梗死的发病年龄提前。吸烟导致冠心病发生发展的机制可能涉及到损伤内皮功能和诱发血管痉挛、加重炎症反应、破坏体内凝血和纤溶系统平衡、促进脂代谢异常、导致氧化应激反应、促进同型半胱氨酸升高、加重高血压、降低心脏自主神经功能的恢复效果、遗传易感性、以及与药物相互作用等方面。更加深入探讨吸烟导致冠心病的特点及相关机制，将对寻找更为有效的药物靶点和防治方案发挥重要作用，为预防和控制冠心病及其相关心血管疾病提供依据。此外，吸烟不止对吸烟者本身造成危害，也对社会造成不良影响，研究发现被动吸烟(或称环境吸烟)对心血管系统的危害程度近似于主动吸烟，而中国成年女性的被动吸烟率却高达43.6%。近期意大利和瑞士均报道禁烟政策使急性冠状动脉综合征事件显著减少。因此，吸烟者越早戒烟，效果越明显，其自身、家人乃至整个社会的收益也越大。

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基金项目：国家自然科学基金项目(81200164)

作者简介：王嘉慧(1982-)，女，辽宁大连人，主治医师。E-mail：34186102@qq.com 通信作者：韩 秀，副主任医师。E-mail：han2007xiu@126.com

doi:综述10.11724/jdmu.2016.03.20

[中图分类号]R541.4

[文献标志码]A

文章编号：1671-7295(2016)03-0293-05

(收稿日期：2016-03-09；修回日期：2016-05-18)

Review on the mechanism of smoking in the occurrence and development of coronary heart disease

WANG Jia-hui1，LIU Xue-fei2，HAN Xiu1

(1.DepartmentofElectrocardiogram，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China；2.HealthCardiovascularDepartment，ShandongProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250021,China)

[Abstract]Recently, the incidence of coronary atherosclerotic cardiopathy (coronary heart disease, CHD) has become higher and higher, and the patients has also been gradually younger. In addition, CHD has become the top cause of death from cardiovascular disease. Previous studies have shown that smoking is a definite and independent cause of CHD and the mechanisms of smoking leading to CHD may be related to endothelial dysfunction, inducing vasospasm, aggravating inflammatory response, damaging balance of blood coagulation and fibrinolytic system, promoting lipid metabolism abnormalities, leading to oxidative stress, promoting homocysteine level, increasing blood pressure, reducing the heart autonomic nervous function recovery, genetic susceptibility, and drug interaction. This paper reviews the main mechanism of smoking in the occurrence and development of CHD.

[Key words]smoking；coronary heart disease；mechanism