肝纤维化或肝硬化“正虚血瘀”中医病机的临床观察和研究＊

徐列明

（1. 上海中医药大学附属曙光医院 上海 201203；2. 上海中医药大学肝病研究所 上海 201203；3. 肝肾疾病病证教育部重点实验室 上海 201203；4. 上海市中医临床重点实验室 上海 201203；5. 国家中医药管理局重点研究室(慢性肝病虚损) 上海 201203）

肝纤维化或肝硬化“正虚血瘀”中医病机的临床观察和研究＊

徐列明1，2，3，4，5＊＊

（1. 上海中医药大学附属曙光医院 上海 201203；2. 上海中医药大学肝病研究所 上海 201203；3. 肝肾疾病病证教育部重点实验室 上海 201203；4. 上海市中医临床重点实验室 上海 201203；5. 国家中医药管理局重点研究室(慢性肝病虚损) 上海 201203）

本文提出的肝纤维化/肝硬化的“正虚血瘀”中医病机已被学术界接受，病机中“血瘀”的阐述比较明确，但是有关“正虚”的阐述则比较笼统，未能阐明正虚的具体表现，因此较难指导临床以进一步提高疗效。本文综述了课题组近年来为解答这一问题开展的临床观察和研究的结果。明确指出肝纤维化/肝硬化患者“正虚血瘀”病机中，“正虚”的具体表现是脾气虚弱和肝肾阴虚，因阴精虚损使疾病进展，致“虚损生积”导致肝硬化；进而提出在临床应用活血化瘀药的同时，需根据证候表现采用健脾益气或补益肝肾之法，尤其要重视及早养阴柔肝以延缓或逆转疾病的进展。

肝纤维化 肝硬化 中医病机 正虚血瘀

中医药能够有效治疗肝纤维化和肝硬化，临床具有特点和优势，已被多年的临床实践所证实。但是，这些成果多是现代中医的探索和创造所得。传统中医学治疗病证，只是根据疾病的外在表现即证候，辨别病因病机，确定相应的治则治法，从而遣方用药。古代医家不可能预知近代耗费30多年才逐渐认识的肝纤维化，因此不能直接在中医古籍中找到有关肝纤维化（包括肝硬化）的论述。目前中医通常的做法是以今人对肝纤维化/肝硬化的认识，到古典医籍中寻找相似的病证，以此找到病因病机的理论依据。例如，将肝纤维化和肝硬化归于“胁痛”、“黄疸”、“积聚”或“鼓胀”，按照古人对这些病证的病因病机论述来指导临床治疗。这种做法可在部分患者奏效。但是更多的患者临床表现为神疲乏力等全身症状或脘腹胀痛、泄泻等消化道症状，如按“虚劳”或“胃脘痛”或“泄泻”治疗，则不能找到确切的病因病机，无法治病于本。更有患者是通过体检的实验室检查和影像学检查才被告知患有肝纤维化或肝硬化，平素感觉一如常人，绝无疾病的外候表现，难以套入任何中医学病证。因此，以传统中医学理论为指导，创新建立肝纤维化/肝硬化的病因病机理论，从而正确认识这类疾病的发生、发展和预后，有助于理法方药，获得更好的疗效。

早在20多年前，本课题组[1]就借鉴古人所谓“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”（《医宗必读·积聚》）的论述和临床所见，明确提出了肝纤维化基本病机是“正虚血瘀”，其中血瘀部分的阐述比较明确，认为是“瘀血阻滞肝络”，但是有关“正虚”的阐述则比较笼统，未能具体落实到气血阴阳和脏腑，因此较难指导临床以进一步提高疗效。为此，本课题组近7年来作了临床观察、开展了一些研究，拟解决肝纤维化/肝硬化患者的“正虚”的具体表现。

1 以血清蛋白质组学技术探讨肝硬化中医“正虚血瘀”的病机

周烨威等[2]在2009年采集了44例男性肝硬化患者和17例男性健康志愿者的四诊信息和血清标本，通过辨证和证候频率分析，将肝硬化患者归纳为不同的证候群，运用Cu螯合磁珠与基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术检测患者和健康者的血清蛋白质组，经过统计、分析，找出不同证候患者之间及与健康对照组之间有显著差异的蛋白质峰，以此初步观察、揭示肝硬化“正虚血瘀”病机的表现和特点。

课题组观察到，肝硬化证候出现频率超过30%、由高到低依次排列的是：乏力、精神萎靡、蜘蛛痣、肝掌、纳差、齿龈鼻肌衄、脘腹胀满、动则气促、面晦黯、胁肋刺痛、腰膝痠软、胁肋隐痛、五心烦热或低热、潮热盗汗，提示肝硬化患者具有正虚、血瘀的证候特点。其中虚（以乏力、精神萎靡、纳差、动则气促为代表）、瘀（以蜘蛛痣、肝掌为代表）贯穿在肝硬化Child-Pugh不同分级中，是肝硬化的基本病机。接受观察的脾气虚弱证候组17例患者，其中属Child-Pugh A级的例数占64.7%；接受观察的肝肾阴虚证候组12例患者，其中属Child-Pugh C级的例数占66.7%；而血瘀证候组15例患者在Child-Pugh A级和C级中所占比例相似，都在40%以上。在Child-Pugh A级出现的蜘蛛痣、肝掌、动则气促、五心烦热或低热、潮热盗汗、腹壁脉络曲张、下肢水肿等证候，在Child-Pugh C级出现的频率明显增加（均P＜0.05）；提示肝硬化在代偿期和失代偿期不同阶段，虚证由脾气虚弱为主向肝肾阴虚为主转换，血瘀则存在于整个肝硬化发生发展过程中并且加重。

血清蛋白质组的检测结果显示：在Child-Pugh A级和C级中都表达的质荷比为4 964.55和5 806.83的蛋白质峰构成乙肝肝硬化血瘀证候诊断模型中的特征性蛋白质峰，提示血瘀证候在乙肝肝硬化各阶段都存在。峰值明显的4 642.81、4 963.91、5 247.80、5 805.95、6 305.27和12 447.70的蛋白质峰构成脾气虚弱证候诊断模型中的特征蛋白质峰，前5个峰在Child-Pugh A级和C级的蛋白质峰谱中都能找到，提示脾气虚弱证候在乙肝肝硬化是普遍存在的；而9 290.30蛋白质峰为肝肾阴虚证候诊断模型的特征蛋白质峰，该峰与7 768.29蛋白质峰是肝肾阴虚证候组与其他两证候组相比较均下调的蛋白质峰，它们均包括在乙肝肝硬化的诊断模型中，但未出现在Child-Pugh A级的蛋白质峰谱中，而在Child-Pugh B级和C级的蛋白质峰谱中表达则逐级下调，提示肝肾阴虚证候反映肝硬化病情的严重性。然而在另外17个在肝肾阴虚证候患者表达有明显变化的蛋白质峰中，有8个在Child-Pugh A级中都有表达，提示肝肾阴虚在肝硬化进展过程中不是突然出现的，其病机变化可能伴随肝的形质损伤较早出现，因此临床治疗肝硬化时，尽早补益肝肾可能是非常重要的。以血清蛋白质组的发现建立的乙肝肝硬化脾气虚弱证候诊断模型，敏感性为100.00%，特异性为82.35%；建立的肝肾阴虚证候诊断模型，敏感性为100.00%，特异性为94.12%；建立的血瘀证候诊断模型，敏感性为100.00%，特异性为100.00%。

2 进一步以血清蛋白质组学技术验证肝硬化中医“正虚血瘀”的病机

2011年周迪等[3]采用了相同的研究方法，将肝硬化患者的样本量扩大到103例，以29例健康人群（对照组一）以及28例慢性乙型肝炎患者（对照组二）作对照。结合多元统计分析（主成分分析、因子分析和聚类分析）的方法，将乙肝肝硬化患者分为三大证候群：脾气虚弱证候组（38例），肝肾阴虚证候组（33例），血瘀证候组（32例）。观察到：①乏力、精神萎靡、肝掌、纳差、脘腹胀满、面晦黯、腰膝痠软等在肝硬化Child-Pugh A级、Child-Pugh B级、Child-Pugh C级中的表现频率都在40.00%以上，提示虚（以乏力、精神萎靡、纳差、脘腹胀满、腰膝酸软等为代表）、瘀（以肝掌、面晦暗为代表）贯穿在肝硬化Child-Pugh分级不同阶段中；②组成肝硬化血虚证候血清蛋白质诊断模型的11个蛋白质峰中，有7个包括在肝硬化血清蛋白质诊断模型中，其中3个分别存在于肝硬化Child-Pugh各分级血清蛋白质诊断模型中，提示血瘀证候在乙肝肝硬化的全程都存在；③分别在Child-Pugh各级中有表达的14个蛋白质差异峰组成了肝硬化脾气虚弱证候组的诊断模型，其中有9个蛋白质峰与肝硬化血清蛋白质诊断模型的蛋白质峰重叠提示，脾气虚弱证候在乙肝肝硬化是普遍存在的；④发现按正常组－慢乙肝组－肝硬化组顺序，血清中质荷比为4 643.25和9 289.47的蛋白质峰有逐级下调的变化趋势；它们虽在肝硬化血瘀证候组、脾气虚弱证候组和肝肾阴虚证候组中都有下调表达，但在肝肾阴虚证候组的表达量最低，且与另2个蛋白质峰构成了肝硬化肝肾阴虚证候血清蛋白质诊断模型。结合证候的分析观察显示，肝肾阴虚证候反映肝硬化病情严重程度，随着疾病的进展，肝肾阴虚证候表现越发明显。以上研究结果提示：①“正虚血瘀”是肝硬化的基本病机，“正虚”包括了脾气虚弱和肝肾阴虚两种类型；②“虚”、“瘀”证候在肝硬化不同Child-Pugh分级阶段中均存在；在代偿期和失代偿期不同阶段，血瘀存在于整个肝硬化发展过程；虚证则由脾气虚弱为主向肝肾阴虚为主转换，肝肾阴虚虽在肝硬化失代偿期明显，但在代偿期已有表现，需尽早顾护；③血清蛋白质组能够反映慢乙肝向肝硬化的病变进展，在慢乙肝和肝硬化的Child-Pugh各分级以及脾气虚弱证候、肝肾阴虚证候和血瘀证候患者都有特征性的表达；④虽然本项研究观察的慢乙肝患者多缺乏证候或证候很轻，但与脾气虚弱证候、肝肾阴虚证候和血瘀证候相关的蛋白质峰在慢乙肝阶段已有特征性表达。

3 从营养风险角度初探肝硬化中医病机中的“正虚”

本课题组在中医学理论的指导下，研究与营养风险相关的危险因素，探讨肝硬化中医证候与营养风险的关系。我们采用了各种相关量表、人体学测量和实验室检查等方法，评估了科室内2012-2014年339例肝硬化患者和50例正常人，发现分别有122例和2例具有营养风险，各占38.05%和4.00%。

表1显示，肝硬化患者在早期就可出现营养风险，随着病情逐渐加重，出现营养风险的可能性更高。属于疾病早期或者病情较轻的Child-Pugh A级肝硬化患者发生营养风险的危险因素为脾虚湿盛型、肝气郁结型和肝胆湿热型，其中脾虚患者发生营养风险的可能性要大于其他证型的患者；脾虚湿盛在Child-Pugh B级的患者中属于营养风险的危险证型。而Child-Pugh C级的患者的风险因素则有4种证型，分别是瘀血阻络型、肝胆湿热型、肝气郁结型和肝肾阴虚型，其中肝肾阴虚型发生营养风险的可能性最大。

表2显示，虚证患者的营养风险高于实证患者。本研究将观察到的脾虚湿盛型、肝气郁结型和脾肾阳虚型按照共同的脾虚特点合并，有营养风险的人数将达46例，与37例肝肾阴虚患者合计占有营养风险肝硬化患者的68.03%。脾虚和肝肾阴虚作为营养风险的危险因素，与临床所见也是一致的。被观察的肝硬化患者中体重指数（BMI）低于正常及消瘦的病人多可纳入这2类证候群；住院期间死亡的7例患者也都属于这2类证候群。可见肝硬化患者的营养风险与中医虚证有密切的关系，患者的正虚可归纳为脾气虚和肝肾阴虚。

表1 不同Child-Pugh分级肝硬化患者中列为营养风险危险因素的中医证型

表2 有营养风险患者中的中医证型分布

4 进一步验证肝硬化中医病机中的“正虚”与营养风险的关系

2015年，本课题组应用了本文第3部分制定的肝硬化患者营养风险的筛查路径和相同的研究方法，对纳入的273例肝硬化患者进行筛查，在中医证型的分布中，虚损的相关证候在有风险和可能有风险组中出现的频率较无风险组高。146例虚证患者的各人体学测量指标以及血清白蛋白（Alb）和维生素D（Vit D）含量均低于97例实证患者（均P＜0.05）。肝硬化脾虚患者的各人体测量学指标、Alb、各维生素含量均低于无脾虚患者（均P＜0.05）。肝硬化阴虚患者的各人体测量学指标、Alb和Vit D含量均低于无阴虚患者（均P＜0.05）。肝硬化脾虚与阴虚患者之间比较，脾虚患者的各人体测量学指标和Alb含量比阴虚患者更低（均P＜0.05）。而脾虚合并阴虚的13例患者的多项人体学测量学指标和Alb、前白蛋白（P-Alb）又低于仅兼有脾虚或阴虚的患者（均P＜0.05）。观察病例中兼有脾肾阳虚证患者虽然仅有23例，占所有出现证型的4.18%，但全部分布在可能有营养风险和有营养风险中2组中，而且以有营养风险组居多，提示脾肾阳虚证患者发生营养风险的可能性很高。因此，从营养风险角度观察，肝硬化患者的“正虚”，确为脾气（阳）虚和肝肾阴虚。

5 慢性肝炎和肝硬化中医正虚病机的大样本临床观察

493例入选病例来自于上海中医药大学附属曙光医院、上海市普陀区中心医院、上海市公共卫生中心、天津中医药大学附属第一医院、厦门市中医院、沈阳市第六人民医院、镇江市第三人民医院和淮安市第四人民医院等医院的2008年8月- 2011年10月之间的门诊及住院患者，其中慢性肝炎118例、肝硬化代偿期194例、肝硬化失代偿期181例，所有病例中进行肝穿刺的病例数为208例。我们观察到：①慢性肝炎阶段：乏力、口干、口苦、面晦暗是发生率较高的症状体征；肝硬化代偿期：出现频次较高的为乏力、口干、腰酸、烦躁易怒、尿黄；肝硬化失代偿期：常见夜寐易醒、乏力、口干、多梦、腰酸、膝软、视物模糊、尿黄；②慢性肝炎阶段：主证频次较高的依次为肝胆湿热、肝肾阴虚、脾虚湿盛，次证中频次较高的依次是脾虚湿盛、肝胆湿热；肝硬化代偿期：主证频次较高的依次为肝肾阴虚、瘀血阻络，次证频次较高的依次为肝肾阴虚、肝胆湿热；肝硬化失代偿期：主证频次较高的依次为肝肾阴虚、脾虚湿盛，次证频次较高的依次为肝胆湿热、脾虚湿盛、肝肾阴虚。③慢性肝病患者肝脏病理分期分级与中医证候的关系显示：主证为肝肾阴虚、瘀血阻络的患者多为肝纤维化S4期，肝胆湿热、脾虚湿阻多集中于炎症分级G3、G4[4]。

周扬等[5]还对86例患者进行了长达1-3年不等的跟踪随访，观察肝硬化患者的主证次证变化情况：第一次随访主证频次较高的依次为肝肾阴虚、脾虚湿盛、瘀血阻络，次证中频次较高的证候依次是肝肾阴虚、脾虚湿盛、肝胆湿热；第二次随访主证频次较高的依次为肝肾阴虚、瘀血阻络；次证中频次较高的证候依次是瘀血阻络、肝肾阴虚。

以上大样本观察得到的结论是：慢性肝病尤其肝硬化阶段，正虚主要表现为肝肾阴虚，并且肝损伤程度越重，肝肾阴虚越明显。

6 讨论

国内对肝纤维化/肝硬化的中医病机研究，较多侧重于分析患者的证候作临床分型比较[6]，或者借助于一些检测手段，开展微观分型或者使分型客观化[7]，目的是细化辨证分型，以更精确地遣方用药。由于制定的分型标准差异和方法不一，又追求研究的“新意”或与众不同，结果是不同的文献对同一疾病的分型虽型别数不多，但是汇总后大同小异的证型可有数十种之多，令读者难以掌握，反而不利于学术观点的传播和削弱了研究成果对临床的指导意义。本文5个观察研究着眼点不在于临床分型，不求面面俱到，而是注重病机的研究，以阐明“正虚”的具体所指。结果显示，肝纤维化/肝硬化中医病机“正虚血瘀”中的“正虚”，主要表现为脾气（阳）虚和肝肾阴虚，而肝肾阴虚在疾病的发生发展中起了更加重要的作用。正气虚是肝硬化之“本”，瘀血则是肝硬化之“标”。提出肝硬化的治疗应该标本同治，在活血化瘀的同时不能忽略顾护正气。

中医学中，肾乃先天之本，肝肾同源，如水不涵木，则肝失濡养。而肝脏又为“刚脏”，无病时已阳常有余、阴常不足，得病时，更阴不制阳，肝失疏泄而致气滞血瘀。《医宗必读·积聚》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”的论述，也适用于肝纤维化的成因解释。随着肝纤维化发展到肝硬化，病邪不断耗伐正气，亏耗阴精，肝肾虚损而生积；随着肝硬化由代偿期进展到失代偿期，阴精逐渐耗竭，最终导致阴阳离绝，生命终止。故在治疗肝纤维化/肝硬化时，要重视补益肝肾之阴，在疾病早期就应培补肝肾，壮水以涵木。

肝纤维化/肝硬化“正虚”病机的另一方面是脾气（阳）虚。在疾病的早期表现比较突出。盖脾为后天之本，人出生后，机体的生长和维持生命活动，全赖于脾的运化功能。《证治汇补·积聚》中提到：“壮实人无积，虚人则有之，皆因脾胃虚衰，气血俱伤，七情艳郁，痰挟血液凝结而成”。肝气过盛，疏泄失常，肝气横逆克伐脾脏，就会影响到脾胃的气机升降和运化功能，所谓“木克土”也。因此，脾气（阳）虚弱同肝肾阴虚相似，既是肝纤维化、早期肝硬化的病因之一，又是该病造成的后果。考虑到肝病患者还存在“肝气虚”[8]，因此健脾益气是治疗肝纤维化/早期肝硬化“扶正”的重要方面。而气阴具虚的肝硬化患者疾病将更重，此推断得到本文第4部分中脾虚合并阴虚患者的营养风险比仅兼有脾虚或仅兼有阴虚的患者更大些的证据支持。肝硬化的治疗应该标本同治，在活血化瘀的同时不能忽略顾护正气。益气养阴是扶正祛邪，调整、恢复脏腑的生理功能，增强机体抵抗力是为正治之法；活血化瘀是则能去除标实。在治疗肝硬化时做到标本兼顾，可以得到更好的临床疗效。

7 小结

肝纤维化/肝硬化患者正虚血瘀病机中，“正虚”的具体表现是脾气虚弱和肝肾阴虚。因阴精虚损使疾病进展，致“虚损生积”[9]。下一步拟应用以上研究结果，指导临床用药，制定个体化治疗方案。应用活血化瘀中药的同时，要根据患者的证候表现采用健脾益气或补益肝肾之法，尤其要重视及早养阴柔肝以延缓或逆转疾病的进展。

1 徐列明,刘平,刘成,等.桃仁提取物合虫草菌丝治疗肝硬化的病理和免疫组化研究.中医杂志,1994,35(12):737-739.

2 周烨威,徐列明.肝硬化正虚血瘀证候与血清蛋白质组学所见.中国中西医结合杂志,2011,31(5):595-597.

3 周迪,徐品初,刘新华,等.乙肝后肝硬化证候特点的蛋白质组学研究.中国中医基础医学杂志,2013,19(9):1038-1041.

4 周扬,胡鑫才,张华,等. 493例慢性肝炎及肝硬化患者中医证候研究.中华中医药杂志,2014,29(12):3798-3801.

5 周扬,胡鑫才,张华,等. 86例肝硬化随访患者中医证候演变研究.世界中医药,2014,9(5):545-548.

6 王建华,张哲,肖蕾,等.基于主题模型982例心脑合病患者证候特征研究.世界科学技术-中医药现代化,2015,17(12):2527-2531.

7 秦义,田元祥.基于CiteSpace的血瘀证证候诊断标准研究的可视化分析.世界科学技术―中医药现代化,2015,17(12):2656-2665.

8 周迪,徐列明.肝气虚研究进展.上海中医药杂志,2011,45(4):74-77.

9 刘崇敏,徐列明.从“虚损生积”论治肝硬化.中医杂志, 2011, 52(14): 1190-1193.

A Study for “Zhengxu Xueyu” in the Pathogenesis of Hepatic Fibrosis / Cirrhosis in Traditional Chinese Medicine (TCM) Based on Clinical Observation

Xu Lieming1,2,3,4,5
(1. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Institute of Liver Diseases, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 3. Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases (Ministry of Education), Shanghai 201203, China; 4. Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Clinical Medicine, Shanghai 201203, China; 5. The Key Unit of Liver Diseases, State Administration of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

“Zhengxu Xueyu”， a TCM pathogenesis of hepatic fibrosis / cirrhosis referred in this study， has beenhitherto accepted in the domestic academic community. It was clearly that “Xueyu” signified the obstruction of blood in the liver， while the concept of “Zhengxu” remained ambiguity. It was indicated that curative effect would not be improved if the unclear theory of TCM pathogenesis had been used to guide the clinic practice. In this review， we had carried out several clinical observations and researches for perfecting the TCM pathogenesis recent years and aimed to deal with the results. It was specified that “Zhengxu” referred to the insufficiency of the spleen and deficiency of the liver-yin and kidney-yin in the patients suffered from hepatic fibrosis / cirrhosis. The asthenic or damaged yin fluid in the liver and kidney would lead to cirrhosis in fibrotic patients. So it was suggested as Chinese herb medicine was adopted in the studies of disperse blood stasis syndrome in clinic，that the herbs for invigorating spleen and supplementing qi and for tonifying the liver-yin and kidney-yin need selecting according to syndrome manifestation. It is extremely significant to nourish yin and liver for the treatment of hepatic fibrosis / cirrhosis to defer its progress or reverse the disease at its early stage.

Hepatic fibrosis， liver cirrhosis， the pathogenesis of traditional Chinese medicine， Zhengxu Xueyu

10.11842/wst.2016.09.006

R2-031

A

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-20

＊ 上海市教委立项科研项目（2010JW48）：基于“体阴用阳”探讨肝硬化“正虚”的实质，负责人：周扬。

＊＊ 通讯作者：徐列明，教授，主要研究方向：中医药治疗肝纤维化。