拉米夫定联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的疗效分析

冯亮，杨创国，郭新林，潘小玲，吴泽恩

(南方医科大学第三附属医院药剂科、感染科，广东广州511400)

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拉米夫定联合阿德福韦酯治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的疗效分析

冯亮1，杨创国2，郭新林2，潘小玲1，吴泽恩1

(南方医科大学第三附属医院药剂科、感染科，广东广州511400)

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目的对比拉米夫定(LAM)联合阿德福韦(ADV)与恩替卡韦(ETV)单药治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的疗效及安全性。方法选取我院2012年10月至2013年6月收治的122例高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者为研究对象，采用随机数表法将其分成A、B两组，每组各61例。A组采用LAM联合ADV方案治疗，B组采用ETV单一用药方案治疗，疗程24个月。比较两组患者治疗3个月(T1)、6个月(T2)、12个月(T3)和24个月(T4)时段的乙肝病毒基因(HBV-DNA)下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒学应答情况，记录其T1～T4时段乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清转换率、丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率等指标变化，分析两组患者病毒突破及病毒耐药发生差异。结果①T1～T4各时段内两组患者HBV-DNA下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒学应答情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；但T2～T4时段时，两组患者上述两项病毒学应答指标均较T1时显著提升，差异均有统计学意义(P＜0.05)；②T1～T4各时段内，两组患者ALT复常率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；A组各时段内HBeAg血清转换率均明显高于B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；T2～T4时段时，两组患者HBeAg血清转换率及ALT复常率均较T1时显著提升，差异均有统计学意义(P＜0.05)；③持续治疗24个月后，A组未见病毒突破及病毒耐药发生，B组累计发生病毒学突破5例，其中4例检测到耐药基因变异点，组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论对高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者予以LAM联合ADV方案，疗效确切，可有效提高其HBeAg血清转换率、降低乙肝病毒载量，病毒突破及病毒耐药风险较低，于患者预后提升有利，值得临床推广。

高病毒载量；慢性乙型肝炎；初治；抗病毒药物；疗效；安全性

临床研究表明，慢性乙肝具有传染性，可发生于各个年龄阶段，家族性传播、婴幼儿时期感染乙肝病毒、免疫功能低下、存在既往肝病史、缺乏安全防护意识等均为致该疾病发生的危险因素[1]，积极有效的治疗干预是促进病情转归、改善患者预后水平的关键。当前临床用于抗乙肝病毒的药物种类繁多，患者在长期服用同一种药物后均易出现不同程度的耐药反应[2]，对临床治疗效果造成不良影响，如何选择药毒突破及病毒耐药风险较低的治疗方案也成为各学者探究的热点话题。本次研究以此为方向，对122例高病毒载量慢性乙肝初治患者中的61例予以LAM联合ADV方案，获得理想的治疗及抗耐药效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院于2012年10月至2013年6月我院收治的122例高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者为研究对象，均通过实验室及影像学检查，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中相关诊断标准。采用随机数字表法将所有患者随机分为观察组(A组，n=61)和对照组(B组，n=61)，两组患者治疗前年龄、性别、病程、ALT、HBV-DNA、肌酐(Cr)、尿素氮(BuN)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)等指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基线比较(±s)

表1 两组患者的基线比较(±s)

组别A组B组t/χ2值P值例数61 61年龄(岁) 41.7±11.6 41.8±11.5 0.048 0.962男/女38/23 39/22 0.035 0.851病程(年) 6.8±2.9 6.9±2.8 0.194 0.847 ALT(U/L) 384.6±159.8 388.1±152.5 0.124 0.902 HBV-DNA(1og10copies/ml) 6.5±1.5 6.6±1.4 0.381 0.704 Cr(μmol/L) 95.4±10.8 95.5±10.8 0.051 0.959 BuN(mmol/L) 4.1±1.1 4.2±1.0 0.525 0.600 CK-MB(U/L) 9.8±3.4 9.9±3.3 0.165 0.869

1.2 纳入标准①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中慢性乙肝相关诊断标准者；②临床资料完整者；③治疗前血清ALT水平为正常上限的1.5倍；④经我院伦理委员会批准者；⑤自愿签署知情同意书者。

1.3 排除标准(1)相关治疗禁忌证者；(2)入组前使用核苷(酸)类似物者；(3)甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、CMV病毒等非HBV病毒引起肝功能损害者；(4)合并心脑血管疾病、心肺功能不全、肾功能不全或恶性肿瘤者；(5)合并听力障碍、语言障碍、精神疾病或意识不清者；(6)中途退出治疗、更改治疗方案或随访期失联者；(7)治疗依从性不足者；(8)未定期入院复诊者；(9)未成年或年龄超过80岁者；(10)孕期或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法

1.4.1 A组采用LAM联合ADV方案：①拉米夫定片(生产企业：葛兰素史克制药(苏州)有限公司，规格：100 mg，批准文号：国药准字H20030581)，100 mg/次，口服，1次/d；②阿德福韦酯片(生产企业：葛兰素史克(天津)有限公司，规格：10 mg，批准文号：国药准字H20050651)，10 mg/次，口服，1次/d；持续治疗24个月后观察疗效。

1.4.2 B组采用ETV单一用药方案：恩替卡韦片(生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 mg，批准文号：国药准字H20052237)，0.5 mg/次，口服，1次/d；持续治疗24个月后观察疗效。

1.5 乙肝病毒耐药评估标准[3]与治疗的最低点对比，病毒载量升高1log10copies/ml以上。

1.6 观察指标持续治疗24个月后，比较两组患者治疗3个月(T1)、6个月(T2)、12个月(T3)和24个月(T4)时段内HBV-DNA下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒学应答情况差异，记录其T1～T4时段HBeAg血清转换率、ALT复常率等指标变化情况，分析两组患者病毒突破及病毒耐药发生差异。

1.7 统计学方法应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病毒学应答情况比较T1～T4各时段内，两组患者HBV-DNA下降值及HBV-DNA＜103copies/ml比率等病毒学应答情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；但T2～T4时段时，两组患者上述两项病毒学应答指标均较T1时显著提升，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.2 HBeAg血清转换率及ALT复常率比较T1～T4各时段内，两组患者ALT复常率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；A组各时段内HBeAg血清转换率均明显高于B组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；T2～T4时段，两组患者HBeAg血清转换率及ALT复常率均较T1时显著提升，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 病毒学应答情况比较

表3 HBeAg血清转换率及ALT复常率比较[例(%)]

2.3 病毒突破及病毒耐药发生情况比较持续治疗24个月后，A组未见病毒突破及病毒耐药发生，B组累计发生病毒学突破5例(8.2%)，其中4例(6.6%)检测到耐药基因变异点，包括rtL180M+T184L+M204V变异1例，rtL180M+M204V变异2例，rtI269L/ TrtH126L+D131G+L180M/I+A200V变异1例，差异具有统计学意义(χ2=5.214，P=0.022)。

3 讨论

临床将乙肝病毒检测结果呈阳性且病程超过6个月伴慢性肝炎表现的疾患称为慢性乙型肝炎，以乏力、恶心、肝区疼痛、畏食、腹胀等为常见临床症状，严重时还可能伴有蜘蛛痣、脾大、肝功能异常、肝掌等表现[4]，于患者健康安全及生活质量影响较大。当前临床治疗乙肝以抑制HBV、减轻肝细胞纤维化、降低肝脏癌变、衰竭，延长患者生存时间及生存质量为目标[5]，包括抗病毒、免疫调节、抗纤维化等多项治疗内容。目前应用于临床的抗病毒药物种类繁多，如何选择最佳治疗方案以提高乙肝患者HBeAg血清转换率，降低其耐药、药毒突破发生风险也成为各学者探究的关键。

本次研究对比分析LAM联合ADV与ETV单药治疗高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者的疗效及安全性，结果显示，以LAM联合ADV方案治疗的患者及采用ETV单一用药方案治疗的患者在病毒学应答方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，与段雪飞等[6]和连晓明等[7]报道结论基本一致，说明该两种治疗方案均具有良好的抗病毒效果，可通过抑制HBV复制达到减少病毒基因突变、降低HBV-DNA水平、促进病情转归的目的。相关研究证实，拉米夫定作为临床应用较广泛的核苷(酸)类似物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用[8]，能有效阻断病毒DNA的合成，长期使用可明显缓解乙肝患者肝脏纤维化进展[9]，促进其肝细胞炎症消退，全面改善肝功能。

王思望等[10]还在报道中指出，核苷(酸)类似物长期使用易致耐药性生成，若单一使用拉米夫定抗乙肝病毒，患者服药第一年耐药发生风险近15%[11]，且呈逐年递增趋势，待持续用药4年后，其耐药率可增长至65%以上[12]，于临床疗效提升不利。本次研究也就两种用药方案的药毒突破及耐药发生风险展开分析，发现A组患者用药后的24个月内，无病毒突破及病毒耐药报告，用药安全性较高，耐药抑制效果理想，对提高乙肝患者长期抗病毒效果、全改善其预后质量等具有积极意义。顾晓莺[13]也在报道中对上述结论予以认可，其在观察随访3年后发现采用LAM联合ADV方案的观察组患者病毒突破率及耐药率显著低于LAM联合ADV方案的对照组，证实LAM联合ADV方案具有较高的长期应用价值，不仅抗HBV效果显著，能有效降低HBV-DNA载量，还具备理想的用药安全性，体质较差、免疫力不足的幼儿及老年患者同样适用[14]。邹顺等[15]研究者还指出，虽ADV存在潜在肾毒性，但自该药物临床剂量调控至10 mg以下后，其肾毒性随之降低，用药后出现肾毒反应的报告减少，因此被迫中止治疗的患者人数明显降低，用药安全性良好，患者可放心服用。

综上所述，对高病毒载量慢性乙型肝炎初治患者予以LAM联合ADV方案，疗效确切，可有效提高其HBeAg血清转换率、降低乙肝病毒载量，药毒突破及病毒耐药风险较低，安全可靠，于患者预后提升有利，值得临床推广。

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Curative effect of lamivudine combined with adefovir dipivoxil in patients with initial treatment for chronichepatitis B of high viral load.

FENG Liang1,YANG Chuang-guo2,GUO Xin-lin2,PAN Xiao-ling1,WU Ze-en1. Department of Pharmacy1,Department of Infectious Disease2,the Third Affiliated Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo compare the curative effects and safety of lamivudine(LAM)combined with adefovir dipivoxil(ADV)and entecavir(ETV)alone in patients with initial treatment for chronic hepatitis B of high viral load. MethodsOne hundred and twenty-two patients with initial treatment for chronic hepatitis B of high viral load treated in our hospital from October 2012 to June 2013 were selected as the research objects.According to the random number table, the patients were divided into group A and group B,with 61 patients in each group.Group A was treated with LAM combined with ADV,while group B was treated with ETV only.The treatment course was 24 months.The decreased values of hepatitis B virus gene(HBV-DNA),the ratio of HBV-DNA＜103copy/ml and other virological response during periods of 3 months(T1),6 months(T2),12 months(T3)and 24 months(T4)of treatment were compared between the two groups.The changes of serum conversion rate of hepatitis B e antigen(HBeAg),normalizing rate of alanine aminotransferase(ALT)and other indexes during T1 to T4 were recorded.The differences in the occurrence of viral breakthrough and viral drug resistance in the two groups were analyzed.Results①During each period from T1 to T4,the differences in the decreased value of HBV-DNA,the ratio of HBV-DNA＜103copy/ml and other virological response between the two groups were not statistically significant(P＞0.05),but the two virological response indexes mentioned above during T2 to T4 were significantly improved.Compared with those during T1,the differences were statistically significant(P＜0.05).②During each period from T1 to T4,the differences in ALT normalizing rates between the two groups were not statistically significant(P＞0.05). The serum conversion rate of HBeAg in group A during each period was significantly higher than that in group B and the differences were statistically significant(P＜0.05).During T2 to T4,the serum conversion rate of HBeAg andALT normalizing rate in the two groups were significantly higher than those during T1(P＜0.05).③After 24 months of continuous treatment,there was no viral breakthrough and viral drug resistance occurring in group A.There were a total of 5 cases of viral breakthrough in group B,including 4 cases which were detected with variation of drug resistance gene.The differences between groups were statistically significant(P＜0.05).ConclusionFor patients with initial treatment for chronic hepatitis B of high viral load,the curative effect was definite to adopt LAM combined with ADV regimen.It can effectively improve the serum conversion rate of HBeAg and reduce the viral load of hepatitis B.The risk of viral breakthrough and viral drug resistance is relatively lower,which is good for patient′s prognosis and is worthy of clinical promotion.

High viral load;Chronic hepatitis B;Initial treatment;Curative effect;Safety

R512.6+2

A

1003—6350（2016）02—0186—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.2.005

2015-08-25)

广东省医学科学技术研究基金(编号：A2013229)

冯亮。E-mail：fanfanjh@yeah.net