微小RNA与肿瘤微环境



·综述·

作者单位：315211 宁波，宁波大学医学院

微小RNA与肿瘤微环境

微小RNA是一组无编码功能的RNA，约为22个核苷酸长度，它通过逆向互补结合mRNA 的3’-非转录区调节基因的表达[1]。微小RNA在细胞增殖、细胞分化、细胞周期、细胞凋亡、细胞信号转导、器官的形成、造血细胞的分化和肿瘤的形成、转移等过程中扮演着重要的角色[2]。据不完全统计，微小RNA调节人类三分之一的基因翻译[3]。其可以作为原癌基因或抑癌基因存在于不同的肿瘤中，例如直肠癌、伯基特淋巴瘤、肺癌、大细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤和B细胞淋巴瘤等[3]。最近的研究表明，微小RNA在肿瘤的微环境中表达异常。肿瘤微环境中的微小RNA可来源于循环中的微小RNA、肿瘤细胞分泌的微小RNA或趋化因子招募的微小RNA。细胞外的微小RNA作为联系细胞与细胞之间的信使，在血管的形成、基质的降解和重塑等肿瘤微环境相关的进程中扮演不可或缺的重要角色[4]。研究微小RNA与肿瘤微环境的相互作用机制可以拓宽对肿瘤发病机制的认识，从而为肿瘤的预防和治疗提供新的方向。

肿瘤微环境是复杂多元的，其由细胞外基质和基质细胞构成，其中基质细胞包括免疫细胞、纤维母细胞、内皮细胞、骨髓诱导细胞和干细胞。细胞外基质主要通过细胞以旁分泌和自分泌方式释放的细胞外分子影响肿瘤的发展。对于基质细胞，其不具有维持细胞正常结构和功能的能力，但是，通过细胞的联系或肿瘤细胞分泌的细胞因子，正常的基质细胞获得变异的表型和支持肿瘤细胞生长的特性[5-7]。在细胞外基质和基质细胞功能失调的状态下，纤维母细胞和免疫细胞生产趋化因子和生长因子促进细胞的侵袭和生长，并且招募其它细胞到肿瘤细胞中(如间充质干细胞)[7]。肿瘤微环境在肿瘤发生和发展中的潜在作用引起了研究者们的持续关注。肿瘤微环境不但通过营养支持有助于肿瘤细胞的生存，而且有助于肿瘤细胞的转移和侵袭。

一、微小RNA对肿瘤微环境中肿瘤转移的作用

1. 调节上皮间质转化(EMT)

肿瘤细胞要实现远处转移，先要从原发灶脱落进入周围组织，然后进入血管或淋巴管，通过循环系统到达其他器官。研究表明微小RNA通过改变转录信号表达参与EMT的过程。肿瘤细胞主要通过改变细胞黏附分子的表达，实现EMT，从而发生转移。肿瘤细胞EMT活动受3组核心转录因子的调节，这些转录因子均直接或间接抑制E-钙黏素的表达[7]。调控启动EMT的转录因子包括Snail 锌指家族转录因子(SNAI1和SNAI2)、锌指E-box绑定的同源家族蛋白(ZEB1和ZEB2)和基本螺旋-环-螺旋家族转录因子(TWIST1、TWIST2和E12/E47)[8]。微小RNA-138通过和波形蛋白、ZEB2、EZH2等靶向结合来调节EMT活动[9]。与此类似，在NCI60细胞中，微小RNA-200则通过和E-钙黏素、ZEB1和ZEB2的靶向结合抑制细胞的转录活动进而抑制肿瘤细胞的EMT。微小RNA-30a和SNAI1靶向结合，进而激活下游的转录生长因子-β(TGF-β)促进EMT的活动，下调的微小RNA-30a能抑制EMT[10]。微小RNA还通过调控编码黏附连接极性复合蛋白和信号调节蛋白等靶基因的表达，参与决定上皮细胞或间质细胞的表型。微小RNA-661能抑制黏连蛋白1的表达，促进EMT[11]。另外，肿瘤细胞受肿瘤微环境中的许多细胞外信号的刺激而发生EMT。TGF-β、Wnt信号和生长因子受体在肿瘤细胞的EMT中扮演不可或缺的角色，与微小RNA的作用相关，可见，微小RNA的的激活呈现一个广泛的调节网络，其可通过控制基因的表达进而影响细胞的EMT[12-14]。

2. 调节基质金属蛋白酶(MMPs)的表达

肿瘤的进展不仅依靠癌细胞的内部因素，而且与外部因素(细胞外基质蛋白)密切相关。细胞外基质蛋白是基底膜组成的特异成分，作为一道屏障其能防止细胞的侵袭。而基底膜的层黏连蛋白和Ⅳ型胶原蛋白具有抗转移作用。另外，基底膜降解释放的大量生长因子能促进肿瘤生长、转移、血管生成[15]。MMPs作为细胞外基质降解的酶在基底膜降解的过程中扮演重要角色。MMPs的转移机制可能与蛋白酶激活受体(PARs)有关，MMP1能激活PAR-1进而促进肿瘤的转移[16]。MMPs还可以激活肿瘤干细胞中的TGF-β和Wnt信号从而调节肿瘤干细胞的增殖和转移[17]。MMPs来源于基质细胞中的巨噬细胞，肥大细胞和纤维母细胞，此外一些内皮细胞在适当条件的刺激下也能产生MMPs[18]。研究表明一些微小RNA可以抑制MMPs的表达。有研究者通过荧光素酶活性序列分析得出微小RNA-152能通过绑定MMP3的转录物而减少MMP3的表达[19]。另外，微小RNA-200c的过表达会下调MMP14的表达；相反，敲除微小RNA-200c能增加MMP14的表达进而增加肿瘤细胞的侵袭性[20]。此外，微小RNA可以同时与多种MMPs的亚群结合进而抑制MMPs。在胰腺癌Panc-1细胞中，微小RNA-143明显减少MMP2和MMP9的表达，同时抑制Panc-1细胞的生长、侵袭、肝转移和体内种植瘤的生长[21]。由此可见，不同的微小RNA可以调节不同的MMPs进而影响肿瘤细胞的转移和侵袭。

3. 介导血管的形成

肿瘤的生长需要新的血管以满足其高代谢和营养需求。当细胞处于缺氧状态时，缺氧诱导因子(HIF)会转录上调大量肿瘤微环境和肿瘤细胞中的血管生长因子，包括内皮生长因子、血管生成素2、基质诱导因子1和干细胞因子[22-23]。当这些因子与特殊受体结合表达于血管内皮细胞和平滑肌细胞表面，就会形成新的毛细血管作为血管形成的起始。抑制线粒体的功能和通过抑制泛素连接酶的功能进而抑制HIF的降解可以促进血管的形成。此外，血管的形成需要多种信号通路的参与，血管生成素与其受体Tie结合，激活磷脂酰3肌醇，进而激活下游的蛋白激酶、活性氧和丝裂原蛋白激酶通路，促进内皮细胞和一氧化氮的合成，从而促进血管的形成。另外Tie信号的激活还可以通过核因子κB参与血管的合成[24]。微小RNA能调节血管形成因子，微小RNA-210介导的内皮细胞血管的形成与微小RNA-210诱导的线粒体新陈代谢有关，过度表达的微小RNA-210会增加葡萄糖转运蛋白(GLUT-1)，上调的GLUT-1能增加血管内皮生长因子和血小板衍化生长因子水平，成为血管形成的起点[25]。另外，微小RNA-210通过靶向结合肝配蛋白A3和蛋白酪氨酸磷酸化酶1B减少细胞血管内皮生长因子的水平进而抑制血管的生成[26]。微小RNA介导的血管形成为肿瘤转移提供了通路。

二、微小RNA对肿瘤微环境中免疫细胞的作用

免疫细胞是一群异源的细胞，在不同的肿瘤中代表不同的特性。肿瘤起始细胞(M2巨噬细胞，骨髓诱导的抑制细胞)、肿瘤抑制细胞(M1巨噬细胞，CD8+和CD4+T细胞)和调节性T细胞等免疫细胞存在于肿瘤微环境中，这些免疫细胞的平衡将决定着肿瘤的免疫逃避或清除。这个平衡是一个复杂的过程，同时它又涉及来源于肿瘤微环境中细胞因子的整合调节。此外，这个平衡的调节也受一部分微小RNA的影响。微小RNA通过与免疫细胞的联系参与肿瘤进展的机制包括：①通过改变免疫细胞的免疫识别能力进而参与肿瘤细胞的免疫逃避；②招募相关的细胞信号和细胞趋化因子参与免疫细胞的活动；③转化免疫细胞的形式进而改变免疫细胞的功能[27]。微小RNA-9有下调主要组织相容性复合体Ⅰ的能力，从而阻止免疫系统对肿瘤细胞的辨认[28]。另一方面，肿瘤中下调的微小RNA-9会导致转录基因B7-H3的上调，进而使其表达于肿瘤细胞的表面[29]。随后B7-H3传递抑制信号给T细胞和自然杀伤细胞，从而抑制这些免疫细胞的抗肿瘤作用。微小RNA-21和微小RNA-126/126*有助于调节肿瘤微环境，他们不仅调节基质细胞，而且对可溶性因子和信号分子也有调节作用。调节性T细胞是重要的基质组成成分和有免疫抑制效应的免疫细胞[30]。在恶性胸膜渗出的非小细胞肺癌患者中，微小RNA-141减少趋化因子的表达，趋化性分析表明微小RNA-141-趋化因子1-趋化因子2信号通路能减少调节性T细胞转移到恶性胸膜渗出液从而发挥其抗肿瘤作用。在动物模型中微小RNA-141抑制肿瘤的生长和转移，这个抑制功能是通过微小RNA-141-趋化因子1-趋化因子2信号通路减少招募调节性T细胞实现的[31]。一些微小RNA还能调节巨噬细胞，绑定在Tnfa 3’UTR的微小RNA-125b抑制TNF-α的产生和通过靶向干扰素调节因子4维持M1巨噬细胞的表型[32]。巨噬细胞-146通过核转录因子-κB通路直接抑制TNF受体相关因子6和IL-1受体相关激酶1，减少促炎性细胞因子的释放和促进转化了的M2巨噬细胞的激活。大量的研究已经表明微小RNA与肿瘤微环境中免疫细胞的联系与肿瘤的生长和免疫逃避有关。

三、微小RNA在肿瘤微环境中的治疗作用

过去，肿瘤药物的研究主要集中在肿瘤细胞的生物学特性，但肿瘤细胞的生物学特性并不能完全解释肿瘤的复杂性和特殊性。最近研究者们的研究重点已经从肿瘤细胞的生物学特性转到肿瘤的微环境。微小RNA作为基质细胞的一部分，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用。肿瘤的靶向治疗能减轻药物的不良反应和提高治疗的效果，目前对靶向治疗有效的癌基因有表皮生长因子受体和人类表皮生长因子受体2。微小RNA也在肿瘤的发生、转移和侵袭中扮演着不可或缺的角色。对微小RNA的靶向治疗可能会给肿瘤的治疗带来新的突破。Cheng等[33]克服了微小RNA难以跨膜的难点，利用酸性肿瘤微环境，绑定反义RNA于低pH诱导的跨膜结构的肽(pHLIP)，从而使微小RNA顺利进入肿瘤细胞中。pHLIP-anti155和传统的盐酸强力霉素加抗炎类固醇具有相似的化学治疗作用，但pHLIP-anti155的抗肿瘤治疗剂量小，此外，pHLIP-anti155能抑制肿瘤细胞的远处转移。

微小RNA模拟物和反义微小RNA(anti-miRs)可用于治疗癌症，但微小RNA很难跨膜进入细胞内，对其进行化学修饰和纳米粒载体传递能大大地增加寡核苷酸的治疗效果和减少其毒性作用。微小RNA和小分子药物的共纳米粒传递可将两者转载到相同的肿瘤细胞从而发挥共同的抗肿瘤作用。在吉西他滨抵抗的胰腺癌细胞MIA PaCa-2R 和CAPAN-1R中，微小RNA-205/吉西他滨的模拟物能减少ZEB-1、Smad联系蛋白1、脂蛋白受体相关蛋白1和人类大鼠肉瘤蛋白同源蛋白的表达，上调E-钙黏素和微囊蛋白的表达，从而减少肿瘤细胞的转移和侵袭，并能恢复吉西他滨的化学治疗敏感性。另外在接种MIA PaCa-2R细胞的转移瘤模型中，微小RNA-205/吉西他滨组肿瘤细胞的生长处于停滞状态，而无吉西他滨组和单独吉西他滨组只能达到中等的治疗效果[34]。在人乳腺癌细胞MDA-MB-231中，相比于单独用微小RNA-34a或阿霉素，采用含有微小RNA-34a及阿霉素的纳米粒更能减少BCL-2的表达，抑制细胞的转移，并能引起大量细胞凋亡。微小RNA-34a及阿霉素结合治疗的优越性同样能体现在皮下接种MDA-MB-231细胞的小鼠身上[35]。但是纳米粒的共传递也并非只有优点，药物的累积作用会增加肝脏的负担，另外循环中的微小RNA作为配体可以和toll样受体结合引起炎性反应促进肿瘤的生长和转移[36]。

四、展望

微小RNA在肿瘤微环境中通过EMT、MMPs和血管生成影响肿瘤的转移，其也通过免疫细胞调节肿瘤的进展。尽管我们对肿瘤微环境的认识还处于基础阶段，但是针对肿瘤微环境中微小RNA的治疗已经初见成效。对微小RNA和肿瘤微环境的深入研究，有助于我们提高肿瘤的治疗效果和改善预后。但是，微小RNA和肿瘤微环境的联系是一个复杂的过程，需要我们进一步探索微小RNA的上游和下游信号，它们相互作用需要的背景环境，以及相关治疗的不良反应。

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(本文编辑：洪悦民)

葛曙雄王涌

【摘要】微小RNA是小的非编码RNA，能调节肿瘤的发生、转移和侵袭。微小RNA不仅表达于不同的肿瘤细胞，而且也表达于肿瘤的微环境中。随着人们对肿瘤微环境的不断探究，微小RNA在肿瘤微环境中的作用也逐渐明确。肿瘤微环境由细胞外基质和基质细胞构成，其参与肿瘤的生长、转移和血管生成，这些过程均有微小RNA的参与。对微小RNA和肿瘤微环境关系的剖析有助于进一步了解肿瘤发生的病理和生理机制。该文就微小RNA在肿瘤微环境中的作用的相关研究作一综述。

【关键词】微小RNA；肿瘤微环境；免疫细胞

MicroRNAs and tumor microenvironmentGeShuxiong,WangYong.MedicalSchoolofNingboUniversity,Ningbo315211,China

Correspondingauthor,WangYong,E-mail:robinwang9401@sina.com

【Abstract】MicroRNAs (miRNAs) are a class of small non-coding RNAs which regulate the incidence, metastasis and invasion of malignant tumors. MiRNAs are not only expressed in different tumor cells, but also in tumor microenvironment. Along with deeper exploration of tumor microenvironment, the role of miRNAs in tumor microenvironment has been gradually identified. Tumor microenvironment consists of extracellular matrix and stromal cells, which is involved in tumor growth, metastasis and angiogenesis. MiRNAs participate in all these events. Understanding the miRNAs and tumor microenvironment contributes to identifying the pathological and physiological mechanisms of tumor occurrence. In this review, relevant studies about the role of miRNAs in tumor microenvironment were summarized.

【Key words】MicroRNAs; Tumor microenvironment; Immunocyte

收稿日期：(2015-07-31)

通讯作者，王涌，E-mail：robinwang9401@sina.com

基金项目：宁波市社会发展重大择优委托科技攻关项目(2012C5013)

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.002