CD2AP相关作用的研究进展

康丽霞++陈素枝++陈文军

【摘要】 CD2AP首先是作为一个免疫分子被发现，其后又证实它也是一个足细胞分子，与其他各种足细胞相关蛋白的关系密切而复杂，并参与信号传导，在肾脏病的发生中起重要作用。文中从CD2AP与蛋白质的关系，中医药上调CD2AP研究的现状等方面综述CD2AP相关作用的研究进展。

【关键词】 CD2AP；足细胞；蛋白尿；中医药

【中图分类号】R692

【文献标志码】A

【文章编号】1007-8517（2015）24-0019-02

蛋白尿是肾小球疾病的基本表现之一，是促使肾脏疾病进展的独立危险因素，尤其足细胞损伤在肾病发展中更为重要，CD2AP作为一个足细胞分子，通过参与细胞免疫、细胞骨架组装、维持裂孔隔膜的结构、信号转导等功能与蛋白尿发生密切相关，是维持肾小球滤过屏障生理完整性的重要成分之一。CD2AP表达下降可引起足细胞损伤而致大量蛋白尿，研究发现中医药对上调CD2AP具有良效，能有效阻止肾脏病进展。

1 CD2AP与蛋白尿的关系

CD2相关蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）是近年来发现的与蛋白尿发生密切相关的SD分子。CD2AP是足细胞裂孔隔膜上一种重要的蛋白质，先天缺乏此蛋白的小鼠出生后不久即出现大量的蛋白尿…，并伴有足突的融合和消失，表明CD2AP在蛋白尿的发生中有重要的作用。CD2AP水平的减少在儿童的微小病变和IgA肾病也已经证实。

1.1 CD2AP的结构和功能 CD2AP是分子量为80kD的跨膜蛋白，含有639个氨基酸残基。N端有3个连续的SH3结构域，可与许多信号传导和细胞骨架分子中的富含脯氨酸序列相互作用；C端有1个螺旋结构域和肌动蛋白细胞骨架的结合位点，这样的分子结构特点表明它对细胞骨架具有调节作用。

1.2

CD2AP参与细胞免疫 CD2AP作为一个免疫分子表达于T淋巴细胞及自然杀伤细胞的表面，通过其SH3结构与T细胞黏附蛋白CD2结合，促进T细胞与抗原呈递细胞的黏附，起到促进抗原识别和呈递的作用。在T细胞激活后，又参与T细胞表面抗原识别受体的降解，起到避免过度免疫反应、防止T细胞死亡的作用。CD2AP参与足细胞对免疫复合物的降解，其表达异常可致足细胞清除功能下降，可引起蛋白尿和肾小球疾病。

1.3

CD2AP稳定足细胞骨架结构 F-actin对维持足突的结构与功能有着重要作用。研究表明，CD2AP参与了多种细胞生理过程中actln骨架的构建，对骨架结构起稳定作用。Lehtonen等在培养的小鼠肾小管上皮细胞中发现，CD2AP与F-actin部分联合定位，且肌动蛋白细胞骨架的断裂可导致内源性CD2AP结构的破坏，Gaidos等通过F-actin结合实验发现这种联合通过CD2AP羧基端直接与F-actin结合实现。黄松明等研究显示肾小球CD2AP表达量的改变与F-actin含量变化呈显著正相关（P<0.01），肾小球CD2AP表达量的下降过程中伴随着F-actin含量的减少。Synaptopodin是足细胞分化的标志蛋白，也是重要的与F-actin结合的骨架蛋白之一，Synaptopodin过表达可引起F-actin纤维骨架重建，部分区域呈点块状浓聚；而synaptopodin表达沉默可导致足细胞内F-actin纤维骨架消失。CD2AP可通过蛋白氨基端3个SH3结构域直接与synaptopodin结合，推测CD2AP的SH3结构域突变可能会影响CD2AP与synap-topodin的结合，进而对synaptopodin与F- actin的结合产生影响，最终导致足细胞内F - actin纤维骨架的改变。

1.4

CD2AP维持裂孔隔膜正常滤过 nephrin特异性地表达于足细胞裂孔膜上，与足细胞的成熟及裂孔隔膜的形成有关，其表达下降是引起蛋白尿的原因，而非蛋白尿所致的一继发性改变。Shih等研究表明CD2AP可通过其C端与nephrin胞内C区相互连接，两者在足细胞中一起表达，分布部位基本一致，在nephrin和肌动蛋白细胞骨架间起桥梁作用，起到稳定SD的作用。podocin为脂质筏相关蛋白家族的新成员，电镜下可见podocin面对裂孔隔膜，两末端插于足突的胞质中。CD2AP可与podocin在足细胞内SD处发生连接，正常情况下它们在足突和裂隙孔膜的形成中发挥着协同作用，CD2AP蛋白表达的减少，可同时伴podocin蛋白表达降低，它们的减少导致了足细胞发育停滞。Asanuma等研究表明，CD2AP、nephrin与podocin定位于SD区。CD2AP是使nephrin、podocin与足细胞细胞骨架相连的重要组成部分，三者通过彼此间的相互作用形成neph-rin-CD2AP-podocin复合物，将裂孔隔膜铆钉于足细胞肌动蛋白骨架上，以维持滤过膜正常滤过功能，三者仅一种成分的改变即可导致大量蛋白尿。

1.5

CD2AP参与信号传导 目前研究表明与SD有关的信号传导通路主要有PI3 K/AKT和MAPK通路，MAPK家族成员主要有p38MAPK及ERKl/2，P13 K/AKT和ERKI/2活性增加可以抑制细胞凋亡，而p38MAPK则促细胞凋亡。在正常足细胞、GTF-β刺激下CD2AP通过增加PI3 K/AKT和ERKI/2的活性抑制足细胞的凋亡； CD2AP基因敲除小鼠足细胞在TGF-β刺激下足细胞AKT活性明显降低而p38MAPK活性显著增加及足细胞更易凋亡。

2 中医药上调CD2AP研究的现状

减少CD2AP表达的下降，或上调CD2AP可减少足细胞损伤，延缓肾脏病进展。中医药治疗对于上调CD2AP的研究有民间验方、药食同源、中药复方、成方中药等方面，研究证实中医药能上调CD2AP。

2.1 民间验方 蟾蜍作为民间验方有使肾病模型大鼠CD2AP上调的作用。林丽等用蟾蜍干预阿奇霉素肾病大鼠，造模出现三高一低肾病综合征表现后发现CD2AP在肾小球足细胞的表达明显下降，蟾蜍及蟾蜍加强的松干预后其表达上调，同时蛋白尿亦明显减少。

2.2 药食同源祖国医学有药食同源之说，王鑫等研究发现鲤鱼赤小豆汤干预阿霉素肾病大鼠后发现Nephrin与CD2AP的蛋白表达均有不同程度上升，并有一定的量效关系，高剂量组上调Nephrin与CD2AP更加明显。徐常杰等研究发现阿霉素肾病大鼠CD2AP和Nephrin蛋白的表达较正常大鼠明显减少，经鲤鱼汤干预后，其表达均有不同程度上调，还提高了血清总蛋白、白蛋白水平，减少了尿中蛋白质排泄。

2.3 中药复方郭明慧等在诱导的阿霉素肾病大鼠中发现其肾小球CD2AP、Cortactin、Arp2/3复合体的表达均减少，进而可能影响了足细胞骨架蛋白，出现足细胞融合，而在温阳活血利水方治疗4周后改善了CD2AP、Conactin、Arp2/3复合体表达的下降，疗效与强的松组类似。这些蛋白表达与分布的改善，有助于actln骨架蛋白结构的稳定，改善足突融合，维持肾小球滤过屏障的形态和功能完整，减少蛋白尿。袁军等用阿霉素诱导一种类似人类微小病变肾病模型后分别用温阳活血方和强的松治疗，治疗4周后模型组较正常组CD2AP、synaptopodin表达显著下降（均P

2.4 成方中药王立范等研究亦表明阿霉素肾病大鼠模型组中Nephrin mRNA、CD2AP mRNA均高于正常组的表达，治疗组分为洛汀新组、肾炎消白颗粒低剂量组、肾炎消白颗粒高剂量组，干预后而各治疗组肾组织中NephrinmRNA、CD2AP mRNA均较模型组表达减少，表明肾炎消白方及洛汀新可能通过稳定足细胞上的nephrin、CD2AP蛋白分子，维护肾小球滤过膜的正常结构，从而达到治疗蛋白尿的作用。赵宗江在研究糖肾平对糖尿病肾病大鼠足细胞nephrin与CD2AP蛋白及其mRNA表达的影响时，将造模成功后的大鼠随机分为模型组、厄贝沙坦组、糖肾平小、大剂量组干预14周。结果发现，模型组与正常组相比nephrin和CD2AP蛋白及其mRNA表达水平明显下调（P<0.01）；与模型组相比厄贝沙坦、糖肾平干预后糖尿病大鼠肾小球足细胞nephrin和CD2AP蛋白及其mRNA水平表达明显增加（P<0.05），提示糖肾平可能通过维持足细胞裂孔隔膜蛋白nephrin和CD2AP的稳定性，从而发挥对DN肾脏的保护作用。耿建国等研究芪卫颗粒对糖尿病肾病大鼠足细胞CD2AP表达的影响时，将造模成功后的大鼠随机分为模型组、西药组以及芪卫颗粒组干预24周。结果发现，与正常组相比，模型组肾组织足细胞CD2AP表达显著下降，24h尿微量白蛋白浓度显著升高；药物干预后各给药组肾组织CD2AP表达明显上调，24h尿微量白蛋白浓度明显下降，说明芪卫颗粒能够上调CD2AP在肾组织的表达，降低DN大鼠尿微量白蛋白排泄，延缓DN的发生发展。

3 展望

CD2AP在蛋白尿发生及肾脏病紧张中起重要作用，中医药能够上调CD2AP的表达，延缓或阻止肾脏病进展，但其作用机制尚不明确，有待进一步研究。在中医理论指导下，充分发挥中医药治疗肾脏病的优势，将会取得更好的临床治疗效果。