扶正抗癌方联合化疗治疗胃癌效应观察

王小龙 徐 彬 周 雷 马俊杰,2 李智强 徐增柏

(1 南京中医药大学教学医院江苏省沭阳县中医院，宿迁，223600； 2 南京中医药大学基础医学院，南京，210046)

扶正抗癌方联合化疗治疗胃癌效应观察

王小龙1徐 彬1周 雷1马俊杰1,2李智强1徐增柏1

(1 南京中医药大学教学医院江苏省沭阳县中医院，宿迁，223600； 2 南京中医药大学基础医学院，南京，210046)

目的：观察扶正抗癌方联合西药治疗肝胃不和型胃癌疗效及机制。方法：将41例患者胃癌随机分为2组，均给予多西他赛40 mg/m2，第1，8天，静脉滴注1 h，并常规给予抗过敏预处理；奥沙利铂75 mg/m2，第1天，静脉滴注2 h；21 d为1个周期，共化疗2个周期。对照组21例在此基础上加服安慰剂；治疗组20例在上述治疗的基础上加用扶正抗癌方，治疗1个疗程(40 d)。判定疗效，观测临床症状、症状积分、不良反应，及免疫指标等。结果：观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)，免疫功能相关指标优于对照组(P<0.05)，KPS评分(卡氏生活质量评分)显著优于对照组(P<0.05)。结论：扶正抗癌方联合西药治疗肝胃不和型胃癌疗效满意，无严重不良反应，可显著改善免疫功能及生存状况，值得推广应用。

扶正抗癌方；中医药；化疗；肝胃不和；胃癌

胃癌的病发率及死亡率均高[1]，目前对其多联合采用手术、化疗等方案治疗[2]。手术创伤、术后化疗均可抑制患者免疫功能，对患者的生活质量有严重不利影响[3]。

肝胃不和型胃癌临床常表现为一类上消化道征候群，包括上腹痛、早饱、腹胀、嗳气、反酸等，特别是化疗患者发病率高[4]。临床常予抑酸剂及胃肠动力药应用，总体效果不尽如人意。我们临床研究发现应用扶正抗癌方对肝胃不和型胃癌患者具有良好的协调效应。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年10月至2016年2月期间本院收治的50例中、晚期胃癌患者，均经胃镜、病理及影像学检查确诊，符合NCCN胃癌临床实践指南诊断标准。

采用分层随机对照的方法将入选病例随机分为对照组21例和治疗组20例。分层随机方法如下：由统计人员借助SAS统计软件，并结合年龄、性别、诊断、冠脉病变等因素，产生50例受试者的分层随机分组码,即编号01～50号的分层随机分组(A组和B组),并由制剂室将安慰剂和冠介灵随机命名为A号或B号制剂，将2种制剂分别运用于对应字母组，临床研究者及受试者均不知具体用药分配。

研究中脱落病例为9例，其中对照组4例，治疗组5例(揭盲时知晓)。随机分组的不确定性及研究内容已和患者及(或)其直系亲属沟通并取得知情同意，同时由南京中医药大学教学沭阳县中医院伦理委员会批准，符合伦理规范。

其中治疗组20例：男13例，女7例，年龄34～72岁，平均年龄(44.3±6.7)岁，病程1～10个月，平均病程(5.1±2.7)个月。TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期5例；病理类型：管状腺癌11例，乳头状腺癌3例，黏液腺癌5例，低分化腺癌1例。Karnofky评分平均(72.1±9.29)。

对照组21例：男16例，女5例，年龄38～71岁，平均年龄(45.2±6.9)岁，病程1～13个月，平均病程(5.2±1.4)个月。TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期7例；病理类型：管状腺癌9例，乳头状腺癌4例，黏液腺癌6例，低分化腺癌2例。Karnofsky评分平均(71.5±10.09)。

2组平均年龄、性别、KPS评分、TNM分期等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参见《常见恶性肿瘤诊治规范》[5]中有关胃癌的诊断标准，并经过经病理学或细胞学检查证实为胃腺癌，TNM分期为Ⅲ期或Ⅳ期。

肝胃不和证辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，主症：胃脘胀满或者胀痛，胸闷喜太息，常因情志因素而加重；次症：胃脘攻窜作痛，痛引两胁，恶心嗳气，大便不爽，苔薄白，脉弦。

1.3 纳入标准 1)符合诊断标准；2)年龄不超过70岁；3)健康状况评分(Karnofky标准)≥60分，预计生存时间不少于3个月；4)无合并其他重要脏器严重疾患。

1.4 排除标准 排除<18岁，>70岁的患者，排除合并肝肾疾病、心脑血管疾病、造血系统疾病及精神病患者，排除药物过敏体质患者、妊娠或哺乳期患者。排除既往采取过免疫或生物治疗的患者。

1.5 制剂工艺 扶正抗癌方是在继承孙喜才、陈光伟教授名老中医经验的基础上，结合我们自身临床实践而设定，其药物组成及制作工艺：醋柴胡12份，白芍10份，茯苓12份，陈皮12份，清半夏10份，川芎10份，枳壳12份，女贞子15份，灵芝15份，炒麦芽15份，炒谷芽15份，蚤休15份，半枝莲15份，白花蛇舌草15份，炙甘草6份。由本院制剂科按固定制剂工艺将上述配伍比例的中药煎煮成生药含量0.588 g/mL的制剂，真空包装，200 mL/袋。

安慰剂的制作工艺为：大米(微炒黄)200份，原药总份数的1/20[7]，采用相同的煎煮工艺，煎煮成上述成分含量0.159 g/mL的制剂，真空包装，200 mL/袋。

药液或安慰剂皆保存于5 ℃冰箱，每次服用前用37 ℃温水浸泡温化，药剂科每周按照临床需要量统一制作一批次制剂。

1.6 治疗方法 2组均给予多西他赛40 mg/m2，第1，8天，静脉滴注1 h，并常规给予抗过敏预处理；治疗前一天开始服用地塞米松片，6 mg/次，2次/d，连服3 d；当日用药前0.5 h非那根25 mg，肌肉注射。奥沙利铂75 mg/m2，第1天，静脉滴注2 h；21 d为1个周期，共化疗2个周期。

在此基础上对照组于第1 d加服安慰剂，治疗组在上述化疗的基础上给予扶正抗癌方治疗，1个疗程为40 d，安慰剂或扶正抗癌方皆为口服，2.5 mL/kg每次，3次/d，统一处理每袋多余的制剂。

所有病例至少接受1个疗程的治疗，方可进入疗效评估。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 肿瘤疗效评定标准参照WHO 实体瘤疗效评价标准进行判定：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月。部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。病变稳定(SD)：病变两径乘积缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月。病变进展(PD)：病变两径乘积增大超过25%或出现新的病灶。

1.7.2 不良反应 按NCI(美国国立癌研究所)毒性分级标准评定，分为0～Ⅳ度。

1.7.3 生活质量疗效标准 按照1989年我国卫生部颁布的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第九分册《肿瘤诊治常用统计指标和统计方法》中Karnofsky评分标准分别在治疗前后予以评定，KPS评分治疗后较治疗前增加增加10分者为改善，无增加者为稳定，减少>10分者为下降。

1.7.4 临床疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)制定 无效：患者临床症候表现总积分比治疗前几分降低达到<1/3以下。有效:患者临床症候表现总积分比治疗前积分减少达到1/3以上。显效：患者临床症候表现总积分比治疗前积分减少达到2/3以上。

1.7.5 免疫功能指标 T淋巴细胞亚群：CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，以及TNF-α。

2 结果

2.1 客观疗效 根据WHO对实体瘤的近期疗效标准进行评定,结果见表1。

2组疗效比较,观察组临床疗效92.50%明显高于对照组70.00%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05，有统计学意义。

2.2 中医证候疗效 2组患者中医证候按积分比法进行疗效判定。见表2。

2.3 生活质量的改善 2组患者经治疗前后生活质量的变化，采用卡氏计分的方式，2组治疗前后Karnofsky评分比较见表3。

2.4 不良反应 遵循WHO标准按0～Ⅳ度进行评价[8]，主要包括白细胞、血小板、血红蛋白下降及消化道反应、腹泻、手足综合征等。以上指标要求患者至少完成2个疗程化疗后进行评价。见表4。

2.5 2组治疗前后免疫功能比较 治疗组治疗后NK细胞、CD4+/CD8+较治疗前有明显提高(P<0.05)，对照组治疗后较治疗前的免疫指标对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗后较对照组NK细胞、CD4+/CD8+均有所改善，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表2 2组患者主要症状积分比较[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05，有统计学意义。

表3 2组患者治疗前后Karnofsky评分情况比较[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

表4 2组患者治疗后不良反应比较[n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

表5 2组患者治疗前后T细胞亚群测定±s)

注：与对照组治疗后比较，*P<0.05，△P>0.05。

3 讨论

据流行病学调查研究发现，胃癌约占胃恶性肿瘤的95%以上[9]。其中胃癌是仅次于肺癌位于第2位的常见恶性肿瘤[10]。严重威胁患者健康。

现代调查表明，其发病与年龄、幽门螺杆菌感染、高盐摄入、胃癌家族史、环境污染、吸烟、大量饮酒、饮食等因素密切相关[11-12]。

对于中晚期胃癌患者的治疗目前多采用手术及化疗等相结合的综合治疗[13]，化疗虽能收获到一定疗效，但常会引发一些程度各异的不良反应，例如胃肠道反应、肝肾损害、免疫功能低下、骨髓抑制等[14]，对患者的生存质量造成严重不利影响。

胃癌属于中医学“胃脘痛”“噎膈”“积聚”“癥瘕”等范畴。该类患者化疗时常出现胃脘胀满疼痛，走窜不定，嗳气吞酸，呃逆，嘈杂，不思饮食，情志抑郁或烦躁易怒等胃失和降症状，结合舌淡红苔薄腻，脉细弦等，总属中医“肝胃不和”之证。西医对本症的治疗主要是抑酸护胃、抗HP、促胃肠动力等药物，但有部分患者易复发及不易缓解等情况[15]。

大量的临床实践证明，中医药可明显改善肿瘤患者症状，减轻放化疗等所致的不良反应，避免耐药性产生，增强肿瘤治疗敏感性，提高生活质量，对于延长患者的舒适生存期意义重大[16]。中医药从整体出发，同时注重辨证论治，从本切入、整体调理，优势明显。我们临床应用扶正抗癌方治疗放、化疗不良反应取得明显效果[17]。中医药不仅能在治疗胃癌的过程中发挥增效减毒的作用，同时在预防疾病复发转移、改善患者症状、提高生活质量、延长患者生存期等方面有独特优势[18]。

以前期临床研究为基础，针对胃癌常见的肝胃不和型患者，在化疗中常出现的不良反应，予以疏肝和胃、活血理气、扶正祛邪治疗。予扶正抗癌方。基本组成：醋柴胡、白芍疏肝柔肝，解郁行气为君；茯苓、陈皮、清半夏健脾和胃；川芎、枳壳活血行气为臣；蚤休、半枝莲、白花蛇舌草清热解毒祛邪，女贞子、灵芝滋阴养血扶正为佐；麦芽、谷芽疏肝和胃，甘草调和诸药。方中含四逆散之意，柴胡入肝胆经，升发阳气，疏肝解郁，透邪外出；白芍敛阴养血柔肝，与柴胡合用，以滋补肝血，条达肝气，使柴胡升散而不耗伤阴血;枳壳，味苦、辛、酸，性微寒，理气宽中，行滞消胀，与柴胡为伍，一升一降，调畅气机，以达升清降浊之效，与白芍为伍又可理气和血，使气血调畅。甘草补中益脾，调和药性，上药共奏透邪解郁，疏肝理脾之功效。

现代药理显示：邱根全[19]等研究发现健脾益气方对小鼠S180实体瘤有非常明显抑制作用。柴胡、白芍配伍能够疏肝和胃，协调脾胃升降；陈皮、半夏理气化湿，和胃降逆；对化疗引起的消化道症状有较好的治疗作用[20]。女贞子有抗非特异性炎性反应、抗肿瘤及免疫调节作用[21]。灵芝则通过增强宿主免疫调节功能达到抗癌作用。重楼具有抗癌、镇痛等功效。枳壳[22]所含川陈皮素具有抗肿瘤作用，对肺癌、腹膜肿瘤、胃癌、结肠癌、纤维瘤有较强的抗瘤活性；体外研究表明，川陈皮素具有抗肿瘤细胞转移作用，并可抑制基质金属蛋白酶表达，抑制微管蛋白聚合；体内研究显示，川陈皮素具有抑制人胃癌细胞在严重免疫缺陷小鼠腹膜内扩散的能力。麦芽[23]甘平,行气消食,健脾开胃,退乳消胀。炒麦芽行气消食力强。罗金强等[24]对半枝莲、白花蛇舌草进行了体内外试验，结果显示二者抗肿瘤效果确切，在诱导肿瘤细胞凋亡、增强机体免疫力、抑制端粒酶活性、抗致突变作用、抑制肿瘤细胞增殖等方面有共同作用，二者的联用并有相互协调、协同增效的作用。

本研究结果表明，扶正化瘀经验方联合化疗治疗胃癌与单纯化疗相比，其总有效率高(P<0.05)；生活质量改善程度更明显(P<0.05)。

在上述工作基础上，本研究团队从炎性反应及免疫角度对扶正抗癌方的临床效应机制进行了深入研究，对治疗前后血清T细胞亚群及TNF-α进行检测。

T细胞亚群介导的细胞免疫影响着肿瘤的发生、发展和预后，CD4+能够调节抗体的产生，而CD8+能够抑制T细胞增生及抗体的产生，故CD4+/CD8+水平的高低能反映出机体所处的免疫抑制状态[25]。

TNF-α参与机体的免疫调节[26]，正常水平的TNF-α能增强宿主免疫力，激活LAK细胞、NK细胞，对肿瘤细胞产生杀伤作用。

本研究中，治疗组患者的TNF-α上升趋势高于对照组。T细胞亚群CD8+水平明显降低，而CD4+、CD4+/CD8+水平则明显升高(P<0.05)；不良反应无加重。扶正抗癌方联合化疗治疗胃癌能有效改善患者的生活质量，疗效确切，肿瘤及细胞因子改善明显，是中西医结合论治的有力方案，值得临床深入研究运用。

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(2016-11-28收稿 责任编辑：洪志强)

Clinical Curative Effect of Fuzhengkangai Decoction in Stomach Cancer

Wang Xiaolong1，Xu Bin1，Zhou Lei1，Ma Junjie1,2，Li Zhiqiang1，Xu Zengbo1

(1TheTeachingSchoolofNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine(TCM).ShuyangHospitalofTCM,Suqian223600,China; 2SchoolofBasicMedicalSciencesofNanjingUniversityofTCM,Nanjing210046,China)

Objective:To explore the clinical curative effect and mechanism of Fuzhengkangai decoction in stomach cancer.Methods:Fourty-one patients with gastric cancer were randomly divided into two groups, all given Docetaxel 40 mg/m2, on the first and the eighth day intravenous drip for1 h, and an allergy conventional pretreatment；Oxaliplatin 75 mg/m2, 1 day, intravenous drip for 2 h；21 d as a cycle, and there were two chemotherapy cycles. The 21 cases of Control group were provided with extra placebos; The 20 cases of Treatment group were on the basis of above treatment and with Fuzhengkangai decoction for 1 course (40 d). Curative effect, clinical symptoms, symptom integral, adverse reactions, and immune index, etc. were observed.Results:The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05), and the related parameters of immune function was better than that of control group (P<0.05), KPS score (carr′s quality of life score) also better (P<0.05).Conclusion:The consequence of Fuzhengkangai decoction combined with western medicine in stomach cancer which is due to liver-stomach disharmony is favorable with no serious adverse reactions, and can significantly improve the immune function and survival condition, whih is worthy of promotion.

Fuzhengkangai decoction； Traditional Chinese medicine； Chemotherapy； Liver-stomach disharmony； Stomach cancer

宿迁市科技项目(编号：Z201517)——扶正抗癌方治疗肝胃不和型胃癌临床疗效及机制研究

王小龙，硕士，副主任中医师，从事肿瘤的中西医结合治疗，E-mail：379804192@qq.com

马俊杰，博士，主要从事肿瘤免疫研究，E-mail:majunjie_2@sina.com

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.051