革兰阳性球菌感染患者接受达托霉素治疗的安全性和有效性观察

杨光　张格睿　万献尧

【摘要】 目的 应用达托霉素治疗严重革兰阳性球菌感染患者， 观察其安全性和有效性。方法 回顾性分析31例接受达托霉素静脉治疗的严重革兰阳性球菌感染患者的临床资料。结果 31患者感染类型包括菌血症11例， 皮肤软组织感染8例， 颅内感染4例， 腹腔感染4例， 感染性心内膜炎3例以及导管相关性感染1例。其中26例（83.9%）患者治疗成功， 临床症状明显缓解或消失。4例患者（12.9%）应用达托霉素出现不良反应， 但都没有产生严重后果。结论 达托霉素用于治疗严重革兰阳性球菌感染患者是安全且有效的。

【关键词】 达托霉素；革兰阳性球菌；严重感染

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.04.099

革兰阳性球菌引起的感染越来越普遍， 并且仍然是导致住院患者死亡的主要原因之一。许多革兰阳性球菌都对普通的抗菌药物耐药， 如甲氧西林和万古霉素。在美国， 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的比例由1995年的22%上升到2001年的57%， 同时， 大约60%的屎肠球菌对万古霉素耐药， 75%的凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林耐药[1]。虽然万古霉素仍然是治疗MRSA感染的首选药物， 但是即使应用万古霉素， MRSA感染引起的反复菌血症和病死率仍呈逐年上升趋势[2]。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 将大连医科大学附属第一医院重症医学科2011年6月～2014年12月接受达托霉素静脉治疗的严重革兰阳性球菌感染的31例患者的临床资料进行回顾性分析。男14例， 女17例。所有使用达托霉素患者均通过大连医科大学伦理委员会审批。

1. 2 方法 31例患者均给予达托霉素（6～10 mg/kg， 静脉给药， 每24小时1次）。剂量由重症医学科医师根据每例患者的临床状况、合并症及肾脏功能进行调整。肌酐清除率<30 ml/min的患者每48小时给药1次。所有的患者都住院治疗以便完成达托霉素的静脉治疗方案。使用达托霉素患者均记录下列信息， 包括年龄、性别、第一诊断和第二诊断、之前的抗生素治疗和达托霉素的应用方案、每日体温及心率变化、用药前后各脏器功能变化（包括肝肾功、心肌酶学、凝血象、血常规）。所有的患者都由病原学结果以确定病原菌及其药敏结果。采用法国生物梅里埃公司的API鉴定系统或采用Microscan96鉴定系统进行鉴定。仪器为美国Becton Dickinson公司生产的Bactec9120血培养仪和德国Siemens公司生产的Microscan WalkAway96全自动细菌鉴定仪。采用纸片法对分离菌株进行药敏实验。所有药敏纸片购自OXOID公司。按CLSI更新的判读标准进行结果评价。以大肠埃希氏菌ATCC25922， 金黄色葡萄球菌ATCC25923， 铜绿假单胞菌ATCC27853进行质量控制。

1. 3 判定标准[3， 4] 临床治疗失败：①感染导致的死亡。②达托霉素治疗14 d后感染的症状及体征仍无明显改善。微生物水平的失败定义为可以从接受达托霉素治疗的患者血液或感染部位持续监测到阳性结果。

2 结果

31例患者因严重革兰阳性菌感染住院， 并且接受达托霉素治疗至少48 h。达托霉素的剂量应用情况是22例患者6 mg/（kg·d）， 8例患者8 mg/（kg·d）和1例患者10 mg（kg·d）。接受最大剂量治疗的是1例感染性心内膜炎患者。应用万古霉素和（或）利奈唑胺无效后改为应用达托霉素治疗的患者为26例， 顾虑万古霉素和（或）利奈唑胺的不良反应而应用达托霉素治疗的患者为5例。应用达托霉素治疗持续的时间范围是2～27 d， 平均（12.03±6.20）d。菌血症11例， 皮肤组织感染8例， 颅内感染4例， 腹腔感染4例， 感染性心内膜炎3例， 导管相关感染1例。微生物学结果：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌各8例， 木糖葡萄球菌4例， 人葡萄球菌3例， 溶血性链球菌1例， 屎肠球菌5例， 粪肠球菌2例。26例（83.9%）治疗成功， 3例失败， 2例治疗3 d后自愿退出本次研究。有4例患者（12.9%）应用达托霉素出现不良反应， 包括2例血肌酸激酶（CK）水平升高、1例转氨酶升高和1例皮疹伴瘙痒。所有副作用都相对轻微。没有达到3、4级不良反应的患者。没有患者因为不良反应而停止达托霉素治疗。

3 讨论

虽然万古霉素仍然是许多革兰阳性耐药菌感染的一线用药， 但是万古霉素治疗的临床失败率呈现增长趋势。导致万古霉素治疗失败的因素包括细菌清除速度较慢、药动学特征较差以及最低抑菌浓度（MIC）的波动[5]。较差的药动学特性降低了万古霉素的疗效， 具体体现在组织渗透性波动和该药剂量偏高。几项研究均证明了万古霉素的肺组织渗透性尤其差。在低载菌量时万古霉素可在给药32 h内产生杀菌活性， 但在MRSA高载菌量时用药72 h仍不能产生杀菌作用。此外， 在过去几十年中， 万古霉素的最低杀菌浓度（MBC）呈稳步升高趋势。鉴于此， 美国食品药品监督管理局（FDA）降低了金黄色葡萄球菌感染的药物敏感度临界值。

总之， 达托霉素安全有效， 可能是治疗革兰阳性球菌菌血症和严重耐药金黄色葡萄球菌感染的良好选择。针对严重MRSA/VISA等耐药革兰阳性球菌感染的患者， 加大达托霉素用药剂量似乎是一个好的选择。

参考文献

[1] Rolston KV， Besece D， Lamp KC， 等. 达托霉素用于治疗粒细胞缺乏症患者革兰阳性菌感染. 中国感染与化疗杂志， 2014（6）： 539.

[2] 徐时方， 徐建国， 侯赛妙， 等. 达托霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染21例. 实用医学杂志， 2014（23）：3878-3879.

[3] 袁莉莉， 李光辉. 达托霉素在耐药革兰阳性菌感染中的临床应用. 中国感染与化疗杂志， 2015（3）：275-280.

[4] 杨九一， 顾健. 利奈唑胺和万古霉素对重症监护治疗病房革兰阳性球菌感染患者治疗效果的Meta分析. 临床药物治疗杂志， 2015（3）：61-66.

[5] 王一民， 刘颖梅， 曹彬. 革兰阳性球菌治疗的优化策略. 传染病信息， 2014（3）：180-183.

[收稿日期：2015-08-17]