甘草抗动脉粥样硬化的研究进展

格桑曲珍综述，喻红审校

（1.西藏大学医学院，西藏拉萨850000；2.武汉大学基础医学院，湖北武汉430071）

甘草抗动脉粥样硬化的研究进展

格桑曲珍1综述，喻红2审校

（1.西藏大学医学院，西藏拉萨850000；2.武汉大学基础医学院，湖北武汉430071）

动脉粥样硬化；甘草；综述

近年来，随着我国经济发展和人民生活、医疗条件的改善，我国居民疾病死亡模式由过去的传染病、寄生虫病等为主向以心脑血管疾病为代表的慢性非传染性疾病转变，使我国心脑血管事件的发病率、致死率及致残率逐年上升［1］。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管事件发生的主要原因。中草药是我国医药业的一块瑰宝，从中草药中提取出的具有广泛生理功能的活性天然产物能够通过多靶点的综合效应对疾病进行系统的治疗，且其毒性反应普遍较小，具有非常大的应用优势。因此，目前中草药对于AS的治疗越来越受到人们的关注。

1　AS的病理与机制

机体的血管系统主要由动脉、静脉和毛细血管构成。动脉管壁由内而外可以分为内膜、中膜和外膜，内膜表面覆盖着一层单层扁平上皮构成的内皮，正常生理状态下，血管内皮完整且不具有黏附性，是机体抵御外来刺激的天然屏障。当机体受到各种因素的刺激时，血管内膜受损，内膜的完整性被破坏。内皮功能障碍是AS的主要原因［2］，尤其是在机体血脂升高时，单核细胞游走至内皮下，过多的脂质堆积在动脉内壁，巨噬细胞集落刺激因子作用于单核细胞，使其转变成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬堆积在血管内皮的脂质转化成泡沫细胞，泡沫细胞凋亡、坏死，继而在内膜损伤处形成糜粥样的脂纹。这一病理变化被称为AS。AS是许多心脑血管疾病发病的病理基础，其主要累及体内大中动脉的血管内膜［3］。而动脉粥样斑块易发生纤维化，很不稳定，极易脱落，形成血栓，引起心脑血管事件的发生［4］。

目前，AS的发病机制存在多种假说，如氧化应激学说、炎症学说、脂质浸润学说、血小板聚集和血栓形成学说等，其中氧化应激及炎症被认为是AS的核心发病机制。在氧化应激学说中，氧化型的低密度脂蛋白（ox-LDL）是AS的核心，血液中的LDL被体内的活性氧（ROS）等氧自由基氧化后生成ox-LDL，ox-LDL可损伤血管内皮细胞，使内皮细胞间隙增大，继而使内皮下的单核细胞游走至血管壁，衍生成巨噬细胞，巨噬细胞和血管平滑肌细胞吞噬ox-LDL转变成泡沫细胞，泡沫细胞在血管内皮积聚、细胞随即变性、坏死，产生糜粥样的坏死物聚集在血管壁形成粥样斑块。ox-LDL的摄取在巨噬细胞泡沫化的过程中发挥着非常重要的作用［5-6］。而炎症学说认为，感染是发生AS的原因之一，感染时白细胞及内皮细胞持续释放大量的炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）和血管黏附分子（VCAM-1、ICAM-1等），在各种炎症因子的趋化作用下使内皮下的单核细胞游走至血管壁，并在黏附分子的作用下黏附在血管壁，转变成巨噬细胞，巨噬细胞在AS的发生、发展中发挥着重要的作用，因此，各种炎症细胞及其产物参与了AS的启动及进展过程［7］。巨噬细胞作为机体免疫系统内重要的免疫细胞能够应对外界刺激，发挥保护作用，尤其是体内脂质紊乱时，巨噬细胞吞噬脂质，保护血管内皮组织保持完整，当血液中的脂质超出肝脏对脂质的清除能力时，多余的脂质将沉积在血管内皮，造成内皮损伤，随即在单核细胞趋化因子（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的作用下单核细胞移行至内皮下，在巨噬细胞集落因子（macrophage colony stmiulating factor，MCSF）的进一步作用下，单核细胞分化为巨噬细胞，吞噬脂质产生大量的泡沫细胞，从而启动脂纹的形成，随着脂质沉积的加重及炎性细胞释放细胞因子、血小板聚集，使动脉粥样斑块进一步加剧，形成纤维斑块［8］。

2　甘草的分类及其作用

古往今来，中草药在我国医药事业的发展过程中发挥着重要作用，从中草药中能够提取出许多具有重要生理功能的活性天然产物。AS作为一种由多种原因引起的慢性疾病，近年来，中草药抗AS的研究也取得了很大的进步，大量的研究发现，中草药抗AS的机制主要集中在调节脂质，抗炎、抗氧化，调节免疫，抑制平滑肌细胞的增殖、保护血管内膜、稳定斑块等方面。甘草就是一种补益中草药，属于豆科系多年生草本植物，其药用部分主要为多年生草本植物甘草的根与根茎，具有缓急止痛、清热解毒、补脾益气和化痰止咳等作用。根据甘草提取物的化学组成成分的不同，甘草又细分为三萜类、黄酮类和多糖类化合物。随着对甘草药理作用的不断研究，人们开始关注甘草的药用价值。早期研究已经证实，三萜类化合物具有抗肿瘤、抑制病毒、抑制细菌、抗炎、调节免疫功能等作用［9］。近年来还有许多研究者在探讨黄酮类化合物的作用时发现，黄酮类化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血脂、抑制自由基生成等多种功效［10］。因此，作为含有三萜类化合物和黄酮类化合物的甘草，由于其有效成分的联合作用，可通过调控脂质代谢、抗氧化、抗炎症及抗血小板聚集等联合作用达到抗AS的效果［11］。

2.1甘草酸（glycyrrhiza acid，GA）的研究进展GA为三萜类化合物，又称甘草甜素或甘草皂苷，是甘草根部提取物中的有效成分之一，含有两分子葡萄糖醛酸和一分子甘草次酸，具有水溶性［12］。研究证实，GA具有抗病毒、抗氧化、调节免疫、抗炎及保护肝脏等多种药理作用［13］。GA被认为是甘草中调控脂质代谢的活性成分之一［11］。近年来，在小鼠等高脂血症动物模型中，有研究报道了GA具有调节血脂及降低血糖的作用，调节血脂主要表现为降低血总胆固醇、三酰甘油等［14］。甘草次酸是GA的主要分解产物，甘草次酸的结构为五环三萜，甘草具有糖皮质激素样抗炎作用且没有严重的不良反应，被广泛应用于临床治疗支气管炎、急慢性肝炎、艾滋病等［15］。机体在受到氧化应激的刺激时，体内产生大量的氧自由基，导致ROS在体内蓄积，引起氧化损伤；此时，体内的抗氧化防御机制包括抗氧化酶系统就会发挥作用，各种抗氧化物协同清除过量的氧自由基，从而减轻和消除氧化损伤。氧化应激在许多心血管疾病的发生、发展中发挥着非常重要的作用，因此，抗氧化剂的使用在心血管疾病的治疗方面起着至关重要的作用。有研究报道，GA能够使肝脏谷胱甘肽过氧化物酶活性显著提高，丙二醛生成减少，肝脏产生过氧化脂质减少［16］。卢世明等［17］研究发现，GA对糖尿病肾病的防治作用，与抗氧化剂α-硫辛酸的作用效果相似，能够使肾组织中丙二醛水平有效降低，并使超氧化物歧化酶活性升高。作者在前期实验中发现，GA能够显著降低高脂喂养的载脂蛋白E基因敲除小鼠血浆总胆固醇水平和主动脉窦及主动脉胸腹部的斑块面积，证实GA能够抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠AS的发生及发展［18］。

2.2异甘草素的研究进展异甘草素是从甘草根茎中提取的另一种有效成分，其分子结构为多羟基查尔酮类，属黄酮类化合物，难溶于水。甘草中的疏水性黄酮是甘草调控脂质代谢的另一类活性成分［11］。将含有甘草类黄酮油的高脂饲料喂养饮食性肥胖大鼠和小鼠8周后，与高脂对照组比较，发现小鼠腹部白色脂肪组织质量和体质量增长幅度显著降低，血浆三酰甘油水平降低，可调节肝脏脂质代谢相关基因表达，防止并改善饮食性肥胖［19］。有相关文献报道，异甘草素具有抗氧化、抗炎、抗病毒及抗肿瘤、扩张动脉、保护心脑血管、调节免疫功能等作用［20］。对于异甘草素抗氧化的作用，陈朋等［21］在异甘草素对Hela细胞氧化还原状态的影响一文中描述了异甘草素对生物体内羟自由基、二苯基苦酰肼基自由基、超氧阴离子具有清除作用，并对脂质过氧化具有抑制作用。

3　AS治疗现状

目前，临床上治疗AS的主要方法包括调节脂质代谢、抑制脂质过氧化、抑制平滑肌细胞的增殖、保护内皮功能、降低炎性反应、抗血小板聚集，从而最终达到抑制斑块增长，减少心脑血管事件的发生［22］。如前所述，AS的发生机制并非单一因素引起，因此，AS的治疗如果使用单一的抗氧化药物或抗炎症药物，治疗效果不会非常理想。例如，他汀类药物调脂，是目前临床上各种原因引起的高脂血症的首选药物，其能够降低血浆总胆固醇水平、抑制AS病变的发展［23］。但众所周知，任何药物治疗疾病，其发挥作用均是有限的。如果能够将2种以上的药物联合用于治疗疾病（当然联合治疗的前提是需要保证药物联合后对机体有安全性保障），就能够作用互补，发挥最佳治疗效果。近年来，治疗心血管疾病的临床研究已经开始使用联合调脂的新方案，尽管他汀类药物有较强的调脂作用，但当单纯使用时只能减少部分心血管事件，AS事件残余风险依然很高，当提高用药剂量时又会出现药物不良反应加重的情况。有调查表明，不同药物联合治疗与他汀类药物或其他调脂药物单独使用相比较，不仅能够降低血脂，还能够降低药物不良反应［24］，因此，联合调脂是可行的。联合调脂方案通常由他汀类药物与其他降脂药物组合，联合干预血脂的治疗方案是治疗心血管疾病、改善其预后，降低心脑血管事件的一项值得重视的策略［25］。单一药物的治疗不及联合治疗效果，这一点是毋庸置疑的。郭玉松等［26］在观察普罗布考和阿托伐他汀联合治疗心血管疾病急性冠脉综合征患者时，将患者分成单纯阿托伐他汀治疗组和阿托伐他汀加普罗布考联合治疗组，经治疗后两组患者血浆ox-LDL明显降低，降低幅度联合治疗组大于单纯阿托伐他汀组，所有患者血浆氧磷酶1（PON1）活性升高，联合治疗组效果优于单纯阿托伐他汀组，提示2种以上药物联合治疗心血管疾病疗效更好。因此，应开发资源，研究发现更多的可能抗AS的药物，为将来临床联合治疗心血管疾病提供更多、更好的选择。

4　小结

综上所述，GA和异甘草素均为甘草中具有代表性的有效成分，目前对于GA和异甘草素的研究主要集中于抗肿瘤方面，但甘草中所含的三萜类和黄酮类化合物的抗氧化、抗炎、调节血脂等作用使甘草同样具有抗AS的作用。随着人们生活条件的改善，饮食结构的改变，心脑血管事件的发生越来越多，且逐渐具有年轻化的趋势。而AS是心脑血管事件发生的主要原因，因此，应致力于研究发现更多的抗AS的中草药，为临床治疗AS提供更多选择。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.09.027

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