暴发性心肌炎诊治进展

李　骄综述，李　谧审校（重庆医科大学附属儿童医院心内科，重庆404100）

暴发性心肌炎诊治进展

李骄综述，李谧△审校（重庆医科大学附属儿童医院心内科，重庆404100）

心肌炎/病因学；心肌炎/诊断；心肌炎/治疗；疾病暴发流行；综述

心肌炎是儿童心内科常见疾病，暴发性心肌炎（fulminant myocarditis，FM）是其中较为特殊的类型，有研究表明，FM占儿童急性心肌炎的38%，病死率高达48%［1］。早期表现不典型，多以心外症状，如发热、乏力、腹痛、晕厥等为主要表现［2-4］，迅速出现严重心力衰竭、心源性休克或恶性心律失常，甚至可能导致心源性猝死［5］。早诊断、积极治疗对提高FM患者生存率具有重要意义。现将FM的研究进展综述如下。

1　心肌炎病原体及相关机制

1.1心肌炎病原体心肌炎是指心肌细胞的炎性病变，病因包括病毒、细菌、真菌感染和自身免疫性疾病等，主要以病毒感染为主。在欧洲过去以柯萨奇病毒、腺病毒感染为主，现在研究发现，细小病毒B19（parvovirus B19，PVB19）、人疱疹病毒 6型（human herpesvirus 6，HHV-6）检出率更高，提示是最常见的病原体［6］。由于易感性的差异，小儿FM最常见病原体为PVB19［7］。同时，有研究发现，2009年东南亚流行的猪流感甲型H1N1病毒也可导致FM［8］。提示主要致病病原体在不停地发生变化。

1.2心肌炎相关机制在动物模型中病毒首先通过特殊受体，如TOLL样受体、柯萨奇-腺病毒受体及促衰变因子等感染心肌细胞，导致心肌细胞结构受损，启动心肌细胞凋亡。同时，固有免疫细胞，如单核、巨噬细胞识别病毒成分后活化，浸润心肌细胞，可分泌促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）等［9］，树突状细胞既可通过自身识别病毒成分活化，促炎性细胞因子也可促进其成熟，成熟的树突状细胞可进一步促进T淋巴细胞活化。病毒感染后可激活NK细胞、巨噬细胞等，T淋巴细胞被激活为细胞毒性T淋巴细胞，通过细胞介导途径杀伤靶细胞［10］。体液免疫同样在心肌炎中具有重要作用。CD4+T淋巴细胞分泌细胞因子，辅助性T细胞1 （helper T cell 1，Th1）/辅助性T细胞2（helper T cell 2，Th2）平衡失调，Th1分泌IL-2、TNF-α、γ干扰素等细胞因子，可促进炎性反应，清除感染的心肌细胞；而Th2分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子可减少炎性反应，促进心肌炎恢复［11］。少部分患者感染后免疫反应可能持续存在而导致自身免疫反应［12］。目前有研究表明，Th17分泌的IL-17和IL-6可介导自身免疫。以上机制可导致急性心肌炎变为慢性心肌炎，甚至发展为扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）［11］。关于DCM，目前公认的机制包括病毒直接损伤和自身免疫双重作用。大多数患者并不会发展为DCM，目前已知的易感因素包括年龄、性别、遗传背景等［13］。

2　心肌炎诊断方法

2.1生物学标志物心肌炎中脑尿钠肽、脑尿钠肽前体等反映心脏功能受损，红细胞沉降率、C反应蛋白均升高，但均是非特异性炎性标志物，即使正常也不能排除心肌炎。心肌炎标志物——肌钙蛋白I或肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶定量检测最具有诊断价值，以上指标升高提示有心肌损害。Eisenberg等［14］报道，肌钙蛋白T灵敏度达100%，特异性达85%。

2.2心电图FM心电图变化多样包括窦性心动过速、室上性心动过速、室性心动过速、频发期前收缩、非特异性ST段压低、T波改变、Ⅰ～Ⅲ度房室传导阻滞、束支阻滞等，宽QRS或病理性Q波常提示预后不佳［15］。

2.3超声心电图超声心动图对诊断FM具有重要意义。在FM可见左心室室壁增厚（由于水肿），部分或弥漫性室壁运动异常，收缩功能正常或降低，有的甚至可监测到心包积液和瓣膜反流［16］。且多数患者左心室收缩功能降低可较快恢复正常，右心室收缩功能减低可能提示预后不佳［17］。动态监测超声心动图可反映FM患者恢复情况。

2.4心脏核磁共振目前，人们越来越多地将心脏核磁共振用于心肌炎的诊断，被认为是诊断FM重要的无创检测手段［18］。2009年美国心脏病学会杂志发布的推荐诊断标准，即Lake Louise Consensus Criteria：（1）在磁共振中的表现分别为T2加权信号强度增高；（2）以钆剂为造影剂，在T1加权像心肌早期对比加强；（3）在钆增强造影中T1加权像表现为延迟增强显影。根据该标准符合以上3项中的2项即可确诊。且在发病7 d后心脏磁共振检出率更高［19］。Grün等［20］研究还提示，钆剂延迟增强与左心室增大、左心室收缩功能下降有关，提示预后较差。

2.5心内膜及心肌活检（endomembrane biopy，EMB）EMB是诊断心肌炎的“金标准”。根据Dallas组织病理学诊断标准，活动性心肌炎指心肌炎症细胞浸润伴心肌细胞坏死；临界性心肌炎指有炎症细胞浸润（高倍镜下可见5个淋巴细胞）而不伴细胞坏死。二者没有明显的预后差异。所以，淋巴细胞浸润伴或不伴心肌细胞坏死为最重要的诊断标准。但活检术也受取材位置、样本量和取材后实验室观察者之间差异性的局限。所以，目前人们也应用免疫组织化学染色和病毒聚合酶链反应检测等方法进行辅助诊断［16］。而目前因为设备、经验的原因EMB仍只能在有较多诊治经验、安全、拥有成熟病理检验技术的各大中心进行。2007年美国心脏协会/美国心脏病学会/欧洲心脏病学会联合制定的EMB临床指南认为，在伴随有严重室性心律失常或进行性传导阻滞的FM患者中应进行心肌活检［16］。因为EMB可区分淋巴细胞性心肌炎、巨细胞性心肌炎和嗜酸细胞性心肌炎。后二者对免疫抑制疗法是行之有效的［21-22］。EBM不仅具有诊断价值，同时对预后的评估也十分有价值。

3　心肌炎的治疗

FM患者的一般治疗包括卧床休息、营养心肌等常规治疗，如有血流动力学障碍则需给予机械辅助循环治疗，该病通常具有自限性。临床常根据患者具体的不同表现进行处置。

3.1针对心力衰竭的治疗

3.1.1药物已证明的对心力衰竭有益的药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂等，根据患者具体心功能选用，已有研究表明，上述药物可减少纤维化，逆转心室重构［16］。升压药，如多巴胺、多巴酚丁胺、米力农等也多有应用。

3.1.2机械辅助循环装置若FM患者合并心源性休克、对药物不敏感、不能维持血压可考虑使用机械辅助循环装置包括主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、心室辅助装置（ventricular assist device，VAD）和体外膜式氧合器（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）。IABP在心室收缩期舒张，在舒张期收缩，可提高心输出量，增加冠状动脉灌流［23］。VAD也可增加心输出量，减少左心后负荷，减少心肌耗氧量，支持左、右心室功能，维持较长时间。VAD还可逆转心肌重构，为心肌炎的恢复及左心功能恢复提供机会［16］。有研究表明，FM合并循环衰竭在儿童中更常见，在FM患儿中推荐早期使用ECMO的指征：（1）合并多器官衰竭；（2）有严重的心律失常；（3）需较长时间维持的心肺复苏［24］。ECMO可支持患者渡过急性期，为恢复或进行心脏移植争取时间。但长期应用具有凝血功能异常、感染等风险，可考虑更换为VAD［25］。

3.2抗心律失常治疗FM患者可出现各种心律失常，较轻者可通过原发病的治疗而好转，明显的心律失常需应用抗心律失常药物，甚至需机械支持治疗。对有症状或持续时间较长的室性心律失常需积极治疗，必要时可应用胺碘酮。对出现Ⅱ度及以上房室传导阻滞的患者需植入临时起搏器，大部分患者可恢复，极少不能恢复者需植入永久性起搏器。当患者出现左心收缩功能不全（射血分数小于35%）、左束支传导阻滞可考虑给予植入心脏再同步治疗（cardiacresynchronizationtherapy，CRT）［26］。

3.3免疫调节治疗有研究提示，丙球球蛋白可抗菌、抗病毒、抗炎，可减少促炎性细胞因子的形成，下调其产生［27］，从而抑制病毒等感染后的自身免疫作用，阻止急性心肌炎近一步发展为扩张性心肌炎［6］。在不少动物实验及临床试验中静脉注射免疫球蛋白均被认为是可能有效的［28］。并不是所有的病毒感染均可被消除，Maisch等［6］研究表明，PVB19感染所致心肌炎应用丙种球蛋白可减少炎性细胞因子，但很多患者均仅是病毒载量降低，仍存在PVB19的持续感染，所以，尚需近一步研究其机制。在临床上对儿童常用大剂量静脉注射免疫球蛋白冲击治疗，治疗总量为2 g/kg。

3.4免疫抑制治疗由于免疫机制参与了心肌炎的发病机制，目前，有很多研究评估了免疫抑制的效果，然而未能证实免疫抑制剂治疗心肌炎有效，故对心肌炎患者是否应用免疫抑制剂仍存在争议［16］。但同时有研究显示，对重症FM合并致死性心律失常（Ⅲ度房室传导阻滞、室性心动过速）、心源性休克或心肌活检证实为慢性自身免疫性心肌炎性反应者应足量、早期应用糖皮质激素。对轻症者不推荐常规应用。

3.5抗病毒治疗FM患者中大部分是由病毒感染所致。目前有研究表明，干扰素治疗病毒性心肌炎可能有效［29］。但在对PVB19、HHV-6感染的研究中只有少数研究对象可根除病毒感染［30］。且多数患者在诊断前已感染数周，因此，抗病毒治疗的有效性尚需进一步论证。

4　预　后

目前，FM的发病机制尚未完全清楚，相关治疗也需近一步的实验和临床研究探索完善。FM起病急、进展快、易合并致死性心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至多脏器功能衰竭等，急性期病死率高，但远期预后较好。因此，早期给予相应对症支持治疗，稳定血流动力学对患者的恢复十分重要。免疫组织化学、心脏磁共振等方法为诊断FM提供了便捷。ECMO、VAD、CRT植入等均为患者恢复争取了时间。相信随着科学技术的进步，FM的治疗手段会更多，更有效。

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