增强型体外反搏治疗冠心病的新机制

刘洋　综述　伍贵富　审校

(广东医学院附属福田医院/深圳市第四人民医院,广东 深圳518033)



增强型体外反搏治疗冠心病的新机制

刘洋综述伍贵富审校

(广东医学院附属福田医院/深圳市第四人民医院,广东 深圳518033)

【摘要】尽管冠心病的主要治疗手段已有血管介入、冠状动脉搭桥和药物保守治疗等多种手段,但仍有部分患者存在心绞痛症状。增强型体外反搏作为一种无创性的机械循环辅助手段，越来越多的研究表明其在缓解冠心病患者症状、改善生活质量等方面有着明显的效果。体外反搏治疗提高冠状动脉舒张期灌注压，改善冠状动脉血流，降低心脏射血阻抗等作用已为人所熟知。近10年有关体外反搏对血管内皮作用的研究取得长足的进展，这些研究成果为体外反搏在心血管康复领域的应用提供了丰富的理论依据。现回顾近年体外反搏在该领域的研究文献，简要综述体外反搏作用的新机制。

【关键词】冠心病；增强型体外反搏；作用机制

1增强型体外反搏的作用原理及其血流动力学特征

增强型体外反搏(enhanced external counterpulsation,EECP)是一种无创性辅助循环装置，通过分别包裹在患者小腿、大腿及臀部的气囊，在心电图R波的同步触发下，于心脏舒张期自下而上对气囊进行序贯充气加压，提高舒张期冠状动脉灌注压，改善冠状动脉供血；同时因下肢静脉系统受压增加回心血流，提高心排血量；于心脏收缩期全部气囊同时放气，降低心脏收缩期射血阻抗，减轻心肌耗氧[1-2]。

血流切应力是流动的血流对血管内皮的摩擦力，与血流方向一致。研究认为，低血流切应力通过一系列机械信号感知及传导，调控血管内皮细胞的基因表达，进而诱导内皮细胞向促动脉粥样硬化的表型分化，促进早期动脉粥样硬化性损害[3]。EECP在心脏舒张期加压所产生的增压波与心室射血的收缩波一起，组成一个心动周期内的双脉冲血流，这种双脉动血流方式是体外反搏独特的血流动力学特征，是目前其他任何治疗方法都不可能实现的[4]。

Manchanda等[5]研究证实，EECP可影响心动周期的血流模式，增加血流速度和提高血流对血管壁的切应力。Stys等[6]通过多普勒超声观察体外反搏治疗时，心排血量增加，且降主动脉血流加快；同时在舒张期产生了显著的反向血流，另外在降主动脉产生了双向搏动性血流，增强了冲刷内皮血流切应力。游云等[7]实验证实血流对血管内皮产生的切应力平行于血流方向，以及垂直于血流方向的周应力，其中血流切应力与其生物学效应及血管相互作用都可应用于冠心病治疗中。因此，EECP产生的双脉动血流，不但可增加冠状动脉血流灌注量，更有助于维持充足的血流切应力，改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化进展。

2EECP对血管内皮的保护作用与机制

2.1EECP改善血管内皮的功能和形态

多项研究发现，血管内皮系统在氧化应激、动脉壁僵硬性、炎症反应、血管新生及重建、抗血栓形成、调节血管张力等生理过程中发挥重要的调控作用[8-9]，与心血管疾病如冠心病、高血压、心脏瓣膜病等发生、发展有着密切的联系[10-11]。研究证实，EECP增加了血流切应力，提升了内皮依赖性血管舒张功能(FMD)，从而改善血管内皮功能[12-15]。从一项EECP干预“心脏骤停—自主循环恢复”犬中研究发现，血清中内皮素-1(ET-1) 浓度降低和血清一氧化氮(NO) 浓度升高且ET-1/NO比值降低[16]，血管内皮功能得到改善。Akhtar等[17]进行的一项研究，在EECP治疗冠心病的反搏前、反搏中和反搏后，密切监测患者血浆ET-1和NO水平，发现EECP可逐步降低ET-1 水平和增加血浆NO水平，且其疗效长达3个月。Yang等[18]发现EECP提高血流切应力可能会改善内皮功能和形态，对血管内皮产生生物保护作用。Zhang等[19]利用EECP对高胆固醇血症猪进行实验，通过扫描电子显微镜观察血管内皮形态的变化，发现体外反搏显著减轻高胆固醇血症导致的血管内皮排列紊乱，使得冠状动脉内皮细胞呈流线型排列，脱落程度显著减轻，直接证实了EECP对血管内皮功能和形态的影响。

近年Braith等[20]的一项随机小样本研究表明，EECP改善肱动脉和股动脉血流介导的FMD，并同步出现血管内皮功能改善相关血清标志物的变化。Xiong等[21]的实验表明，EECP能保护血管内皮细胞凋亡，从而延缓早期动脉硬化病变的进展，并推测其机制可能是通过下调促细胞凋亡基因Apaf-1和上调抗细胞凋亡基因BIRC-2有关。上述基础与临床研究结果提示EECP治疗能改善血管内皮功能和形态。

2.2EECP降低血浆中的炎症因子和黏附分子

炎症学说在动脉粥样硬化病变的发生发展中占有重要的地位，冠心病患者循环内某些促炎物质的水平一般也较正常人高。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等是心血管疾病中最为常见的炎性标志物。最近一项研究发现TNF-α可促使内皮细胞吞噬低密度脂蛋白，进而促进早期动脉粥样硬化形成[22]。Casey等[23]一项对照研究发现，EECP 治疗后冠心病患者的血浆中TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1 的水平明显降低。说明EECP提高血流切应力的效应，抑制了心血管疾病的促炎反应。Zhang等[24]从EECP治疗高胆固醇血症动物模型中发现，EECP通过增加血流切应力，抑制了其过度激活的p38丝裂原蛋白活化激酶、核因子-κB以及血管细胞黏附分子-1等信号转导通路，抑制促炎反应机制，最终延缓动脉粥样硬化的进展。

上述基础实验的结果在临床研究中也得到初步证实。近年，蔡兴明等[25]通过共6周36 h的EECP联合常规药物治疗的冠心病患者研究发现，可显著降低血清中炎症因子(如TNF-α、IL-6、CRP和hs-CRP)水平，进一步表明EECP对炎症因子有一定的抑制作用，也可以认为EECP对冠心病的疗效机制可能与其抑制炎症反应有密切关系。另外，Braith等[20]一项小样本研究指出，慢性心绞痛患者经过完成规定EECP治疗疗程后，患者血浆中的促炎标志物如单核细胞趋化蛋白-1、TNF-α、可溶性血管细胞黏附分子-1、脂质过氧化标志物8-异前列烷和hs-CRP等均比对照组显著降低，进一步证实EECP可降低冠心病患者血清中的炎症因子及黏附分子，抑制动脉粥样硬化。

3EECP促进血管新生和增加循环内皮祖细胞

血管新生是从已有血管发芽生成新血管的过程，这一过程与血管内皮祖细胞迁移和增殖相关。EECP是否能推动这一过程的发生，近年国内外均对此进行了大量研究。Gan等[26]研究表明，EECP增加血流切应力直接促进血管内皮细胞释放生长因子，如纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)等，推动其参与血管生成的复杂病理生理过程。Wu等[27-28]从EECP 治疗急性心肌梗死犬模型的研究中发现，梗死区毛细血管密度和VEGF的水平显著增加。利用单光子发射计算机断层扫描证实，毛细血管密度的增加和心肌灌注的改善有关。另外从动脉粥样硬化猪模型研究中证实，EECP 治疗可以增加内源性粒细胞集落刺激因子水平，而且还提高了内皮祖细胞的数量，增加了心肌内皮生长因子和基质细胞衍生因子-1α的表达[29]。Jewell等[30]通过EECP治疗难治性心绞痛患者4周内，发现循环中的内皮祖细胞逐渐增多，表明EECP治疗可能带来血管再生效应。Buschmann等[31]一项研究通过测量血流储备分数和侧支血流指数，发现实验组的血流储备分数和侧支血流指数明显增加，而对照组无明显变化，进一步为EECP促进冠状动脉血管新生和形成提供了直接证据。

4EECP改善血管舒张和动脉弹性

已知内皮功能紊乱与动脉粥样硬化的发生、发展的病理过程密切相关。血流介导的血管舒张或内皮依赖的血管舒张是反映内皮功能的一种无创性指标。Shechter等[32]报道的EECP治疗难治性心绞痛患者的研究发现，EECP治疗显著改善了患者的心绞痛症状及FMD水平。Liu等[13]通过EECP治疗高胆固醇血症猪实验中发现，经过EECP治疗18 h和36 h后，治疗组FMD水平较基线逐渐下降，而对照组无明显变化。另外，Nichols等[33]从接受EECP治疗难治性心绞痛患者中，测量前后的肱动脉压力波形, 发现接受 EECP 治疗后，不仅患者平均血压显著下降，而且肱动脉和主动脉的收缩压和脉压差也明显下降。与基线相比，EECP治疗后反射波增压显著下降，心率75次/min的主动脉增压指数也明显下降，说明EECP治疗后可能改善动脉弹性。近年Braith等[34]证实EECP不但可改善心肌灌注，而且使动脉弹性明显改善。

5结语

EECP在慢性心脑血管疾病的保护方面发挥重要作用，基于体外反搏的血管生物力学效应和对血管内皮的影响，其在心血管康复领域的作用受到越来越多的重视，其对血管内皮的独特作用可为心血管康复技术的发展带来新的契机。但EECP发挥血管保护和抗动脉粥样硬化的血管生物力学机制尚未得到充分阐明，仍需未来进一步深入探讨。

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New Mechanism of Enhanced External Counterpulsation for Treatment of Coronary Artery Disease

LIU Yang,WU Guifu

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedFutianHospitalofGuangdongMedicalCollege/TheFourthPeople’sHospitalofShenzhen,Shenzhen518033,Guangdong,China)

【Abstract】Although the intensive medical care has being made for patient with coronary heart disease, there are small number of patients who still experience the residual myocardial ischemia or angina symptoms.Enhanced external counterpulsation(EECP) is a non-invasive, safe, low-cost, and highly beneficial therapy for patients with coronary artery disease.The underlying mechanism of vascular endothelial protection indicates that EECP therapy should be a first line preventive treatment of systemic vascular systems and an important modality of cardiovascular rehabilitation.The present article briefly reviewed the role of EECP and the mechanism of EECP action on vascular endothelium is also briefly discussed.

【Key words】Coronary heart disease; Enhanced external counterpulsation; Mechanisms of action

收稿日期:2015-12-24

【中图分类号】R541.4

【文献标志码】A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.02.000

作者简介：刘洋(1987—)，在读硕士，主要从事体外反搏相关研究。Email：liuyang2013bs@163.com通信作者：伍贵富(1963—)，教授，博士生导师，博士，主要从事血管生物学、体外反搏治疗等基础及临床研究。Email：wuguifu@mail.sysu.edu.cn