替格瑞洛临床应用新进展

陈艳　综述　袁晋青　审校

(中国医学科学院 阜外医院，北京100037)



·综述·

替格瑞洛临床应用新进展

陈艳综述袁晋青审校

(中国医学科学院 阜外医院，北京100037)

【摘要】阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征的基础治疗。氯吡格雷经肝酶激活起效，抗血小板作用因基因多态性而异。替格瑞洛是新一代非噻吩吡啶类抗血小板药，直接选择性与P2Y12受体结合，抑制腺苷二磷酸介导的血小板聚集。研究显示替格瑞洛抗血小板作用更强，改善急性冠状动脉综合征患者心血管结局且不增加主要出血风险，但在PLATO研究美国人群和PHILO研究东亚人群中未见获益。现重点阐述替格瑞洛临床应用新进展。替格瑞洛在稳定性冠心病治疗中的定位尚需更多临床证据。

【关键词】替格瑞洛；P2Y12受体拮抗剂；抗血小板治疗

阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征(ACS)的基础治疗，能显著降低ACS患者严重不良心血管事件(MACE)的发生率。虽然阿司匹林+氯吡格雷为经典治疗方案，多项研究已证实其有效性和安全性，然而随着氯吡格雷的广泛应用，其抗血小板作用所产生的血小板反应多样性，即氯吡格雷抵抗问题也引发人们的关注。鉴于氯吡格雷存在的局限性，新一代P2Y12受体拮抗剂始终为研发重点，其代表性药物替格瑞洛和普拉格雷的有效性证据也在不断积累，现重点讨论替格瑞洛的临床应用新进展。

1氯吡格雷的药效学特性

氯吡格雷是前体药物，口服进入机体后85%会被酯酶水解为无活性分子，仅剩的15%药物尚需依赖肝酶细胞色素(CYP) 450(如CYP2C19、CYP3A4)代谢，成为活性产物发挥抗血小板作用[1]。因此，氯吡格雷起效时间会有所延迟，服用维持剂量的氯吡格雷5 d后方能达到最大血小板聚集抑制率(IPA)，药效因代谢酶(如CYP2C19)等位基因型的不同而存在较大的个体差异(IPA 11%～100%，平均77%)[1-2]。在功能缺失等位基因携带者不良心脏事件发生率明显增加。此外，氯吡格雷活性代谢产物与P2Y12受体不可逆性结合，其血小板抑制作用受血小板寿命(7～10 d)影响，增加了出血风险，一般推荐术前停用氯吡格雷至少5 d[3]。

2替格瑞洛的药效学特性

替格瑞洛为新一代非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，其化学结构为环戊己三唑嘧啶，经肠道吸收后直接作用于P2Y12受体，可逆结合而发挥抗血小板作用。其优势在于其是非前体药物，无需经酶代谢激活，起效快(2 h达到最大IPA)；抑制血小板聚集能力强，个体差异远比氯吡格雷小(IPA 65%～100%，平均93%～100%)[4]，且其主要代谢产物同样具有相当的P2Y12抑制活性；与P2Y12受体的可逆性结合，使受体在替格瑞洛分子脱离后仍可与腺苷二磷酸(ADP)结合，停药24 h后即可观察到血小板功能逐渐恢复。针对稳定性冠心病的ONSET-OFFSET研究中[5]，在阿司匹林治疗基础上随机接受替格瑞洛(180 mg负荷,90 mg每日2次维持)、氯吡格雷(600 mg负荷,75 mg/d维持)或安慰剂治疗6周，药代、药效动力学分析发现，替格瑞洛组血小板抑制更早、更强，停药后消退更快。

3替格瑞洛在ACS治疗中的应用

PLATO研究[6]共纳入18 624例ST段抬高型急性冠状动脉综合征(STE-ACS)和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者，研究结果显示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低严重MACE发生率(9.8% vs 11.7%，P<0.001，包括既往接受氯吡格雷治疗和未接受过抗血小板药物治疗的患者)；替格瑞洛组心血管病死率(4.0% vs 5.1%，P=0.001)、总死亡率(4.5% vs 5.9%，P<0.001)均明显低于氯吡格雷组，接受经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗的患者支架内血栓风险显著下降(1.3% vs 1.9%，P=0.009),且不增加主要出血风险。PLATO研究亚组分析表明：对于ACS患者，无论是STE-ACS还是NSTE-ACS，也无论是接受PCI、冠状动脉旁路移植术还是药物保守治疗，替格瑞洛均比氯吡格雷显著有效[7-9]。

鉴于PLATO研究中替格瑞洛在ACS患者中的抗血小板优势，临床工作中哪些患者更适宜替格瑞洛治疗，且能更多获益成为热点研究内容。

3.1直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者

de Luca等[10]在一项共纳入1 791例行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的研究结果显示：总缺血时间每延长30 min，1年病死率增加7.5%。表明缩短缺血时间对改善预后至关重要。2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南明确推荐：在有能力行PCI治疗的医院，首次医疗接触至PCI的时间应<90 min；入院至PCI的时间应<60 min。并推荐首次医疗接触时即给予P2Y12受体拮抗剂[3]。

PLATO研究STE-ACS亚组[8](n=7 544)分析显示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛使MACE发生率(10.8% vs 9.8%，HR0.87，95%CI0.75～1.01)、再发心肌梗死(HR0.80，P=0.03)、总死亡率(HR0.82，P=0.05)和支架内血栓发生率(HR0.66，P=0.03)明显降低。该项结果表明：直接PCI需要尽早进行有效抗血小板治疗。ATLANTIC研究[11]是一项国际多中心、随机、双盲试验，共纳入1 862例STEMI发病6 h之内(发病至诊断中位时间73 min)行直接PCI的患者，评估院前(在急救车内，n=906)和院内(在导管室，n=952)使用替格瑞洛的疗效。结果发现：院前组支架内血栓比例显著低于院内组(24 h内 0% vs 0.8%，P=0.008，30 d后 0.2% vs 1.2%，P=0.02)，两组MACE发生率和严重出血无显著差异。因两组给药至PCI中位时间仅相差31 min，药代、药效学研究显示(n=37)：两组替格瑞洛血药浓度均在PCI后达峰并达到最大IPA，或可解释上述现象。ATLANTIC研究提示STEMI直接PCI患者尽早使用(院前)替格瑞洛可有效减少支架内血栓发生率且不增加主要出血风险。鉴于上述研究结果，欧洲指南推荐STEMI患者优先选择替格瑞洛[3]。

3.2NSTE-ACS合并糖尿病的高危患者

糖尿病(DM)患者的血小板活性更高，合并DM的ACS患者1年再发心血管事件增加1.4倍(P=0.000 1)，1年死亡风险增加4.43倍(P=0.001)[12]。PLATO-DM研究亚组分析发现，ACS合并DM患者(n=4 662)MACE发生率、全因死亡率和严重出血发生率均显著高于非DM患者，且与血糖水平和糖化血红蛋白水平密切相关[13]。与氯吡格雷相比，替格瑞洛使糖化血红蛋白中位水平超过6%的ACS患者MACE发生率和全因死亡率分别下降2.8%(HR0.80，95%CI0.70～0.91)和1.8%(HR0.78，95%CI0.65～0.93)，使非空腹血糖中位水平超过6.8 mmol/L的ACS患者MACE发生率和全因死亡率分别下降2.3%(HR0.85，95%CI0.74～0.96 )和1.8%(HR0.79，95%CI0.66～0.94 )。上述结果表明：合并DM患者替格瑞洛治疗获益显著。

3.3NSTE-ACS合并慢性肾脏病患者

肾功能受损使ACS患者预后更差，出血风险更高[14]，ACS合并慢性肾脏病(CKD)患者肌酐清除率(CrCl)每下降5 mL/(min·1.73 m2)，1年MACE发生风险增加12%，死亡风险增加19%(P<0.000 1)。一项研究对严重肾损伤患者[CrCl<30 mL/(min·1.73 m2)，n=10]和肾功能正常者[CrCl>80 mL/(min·1.73 m2)，n=10]单次予180 mg替格瑞洛，两组患者IPA并无明显差异，提示严重肾损伤并未显著影响替格瑞洛对血小板的抑制作用，肾损伤患者无需调整替格瑞洛剂量[15]。PLATO-CKD研究[CrCl<60 mL /(min·1.73 m2)，n=3 237]的亚组发现：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS合并CKD患者的MACE发生率(17.3% vs 22.0%，HR0.77，95%CI0.65～0.90)和全因死亡率(10% vs 14%，HR0.72，95%CI0.58～0.89)；与肾功能正常患者相比，CKD患者在MACE的绝对风险获益更大(7.9% vs 8.9%，HR0.90，95%CI0.79～1.02)[16]。2015 AHA关于ACS合并CKD患者药物治疗的声明明确指出：与氯吡格雷相比，伴肾功能减退或正常的ACS患者使用替格瑞洛有效[17]。

3.4NSTE-ACS合并存在复杂冠状动脉病变的患者

存在复杂冠状动脉病变(定义为三支病变、左主干病变及冠状动脉搭桥术后病变)的ACS患者心血管事件率、病死率和出血风险都极大增加[18]。PLATO研究对其中15 388例患者评估了冠状动脉病变程度，30%患者为复杂病变。该研究中复杂病变患者大多表现为NSTE-ACS，心血管事件发生率比非复杂病变患者高2.32倍(16.3% vs 7.4%，P<0.000 1)，出血风险更高(25.6% vs 6.8%，P<0.000 1)，与既往研究相符。与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低复杂病变患者MACE发生率(14.9% vs 17.6%，HR0.85，95%CI0.73～0.98，ARR2.7%)，其效果与非复杂病变患者相似(交互P=0.99)，且不增加主要出血风险(P=0.24)。对替格瑞洛组进一步分析发现，复杂病变患者全因死亡率绝对风险的降低要优于非复杂病变患者(2.3% vs 0.6%)，复杂病变患者获益更多[6]。

3.5其他高危患者

相关研究显示，基线肌钙蛋白I每增加1 ng/ mL，42 d死亡风险增加1.03倍(P=0.03)[19]，PLATO研究发现：与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低基线肌钙蛋白阳性患者MACE发生率(10.3% vs 12.3%，HR0.85，95%CI0.77～0.94)[6]。

综上所述，对于STEMI、拟行介入治疗的患者，血栓风险较高[如血栓负荷较重，心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流慢，长支架植入，合并DM、CKD等高危因素]、基线肌钙蛋白阳性或合并复杂冠状动脉病变的中高危非ST段抬高型心肌梗死患者以及既往氯吡格雷治疗失败的患者选择替格瑞洛联合阿司匹林治疗获益更高。对此2014 ESC心肌血运重建指南也有明确推荐：相比氯吡格雷，替格瑞洛优先用于无禁忌的STEMI患者(ⅠB级)、中高危缺血风险且无禁忌的NSTE-ACS患者(ⅠB级)及支架内再狭窄患者是合理的，且不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预治疗)影响(ⅠC级)[3]。

4替格瑞洛用于稳定性冠心病患者

新近发表的PEGAGUS-TIMI 54 研究[20]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估在阿司匹林基础上给予替格瑞洛(60 mg或90 mg，每日2次)或安慰剂对心肌梗死患者二级预防的疗效和安全性。该试验纳入21 162例过去1～3年曾患心肌梗死且至少有一种心血管或血栓危险因素(如年龄超过65岁，合并DM、CKD、复杂冠状动脉病变)的患者，随访中位时间33个月。结果显示：与单用阿司匹林相比，联合替格瑞洛治疗使患者MACE绝对风险在60 mg组下降1.27%(P=0.008)，90 mg 组下降1.19%(P=0.004)，两个剂量组间疗效无显著差异；加用替格瑞洛后，MACE事件曲线(KM分析)在早期即与安慰剂组开始分离，随着时间推移继续分离，进一步表明阿司匹林联用替格瑞洛长期治疗可使心肌梗死者获益。替格瑞洛两个剂量组的出血事件风险均高于安慰剂组(2.6% vs 2.3% vs 1.06%，P<0.001)，但三组间非致死性颅内出血、致死性出血等造成不可逆损害的出血风险无显著差异，3年发生率均低于1%。

进一步分析发现，PEGAGUS-TIMI 54研究人群中，对于冠心病二级预防，阿司匹林联合替格瑞洛在心肌梗死后持续使用或短暂停用P2Y12受体抑制剂(小于30 d)患者，获益更为显著(HR0.73，95%CI0.61～0.87)，而心肌梗死后已稳定2年和停用P2Y12受体抑制剂超过1年的患者则并无显著获益。该结果提示，若临床上考虑对高危患者行强化冠心病二级预防，最好在心肌梗死后持续使用双联抗血小板治疗，而非停止P2Y12抑制剂一段时间后复用[21]。

PEGAGUS-TIMI 54研究为心肌梗死患者长期使用阿司匹林联合替格瑞洛行二级预防提供了较有利的大样本、长期随访证据。值得注意的是，PEGAGUS-TIMI 54 研究排除了近期出血、既往脑卒中或需口服抗凝治疗等出血高风险患者，因此，该结果不适用于出血风险高危的患者。

5药物相互作用

替格瑞洛与其他药物联合应用的安全性和有效性也是研究争论的焦点内容，重点包括以下几方面。

5.1与阿司匹林相互作用

若阿司匹林维持剂量超过100 mg/d，可能降低替格瑞洛疗效。FDA对高剂量阿司匹林(超过100 mg/d)联用替格瑞洛的ACS患者有黑框警示，2014 ESC的心肌血运重建指南推荐阿司匹林维持剂量为75～100 mg/d(ⅠA级)，2014 AHA/ACC的NSTE-ACS患者管理指南明确指出联用替格瑞洛时，阿司匹林维持剂量81 mg/d(联合其他P2Y12拮抗剂推荐81～325 mg)(ⅠA级)[3，22]。

5.2与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂相互作用

PLATO研究中，有5 062例患者合用了糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，其中替格瑞洛组和氯吡格雷组分别占26.4%和26.8%，但未观察到与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用发生有临床意义的不良作用[6]。但是由于潜在的药效学相互作用，当替格瑞洛与已知可改变止血药物合用时应谨慎。

5.3与质子泵抑制剂相互作用

氯吡格雷部分由CYP2C19、CYP3A4代谢为活性代谢物，使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平降低并降低临床有效性，故指南不推荐与奥美拉唑联用。替格瑞洛是直接作用于ADP 受体的活性成份，药物主要经CYP3A4代谢清除,尚未发现经CYP2C19酶的代谢途径。因此，替格瑞洛可避免与质子泵抑制剂产生显著的药代动力学影响。PLATO-PLATELET研究亚组：与氯吡格雷不同，替格瑞洛无论是否联用质子泵抑制剂，不影响其抗血小板作用[23]。

5.4与他汀类药物相互作用

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经CYP3A4代谢，而瑞舒伐他汀为CYP2C9和CYP2C19抑制剂，有研究表明，对于CYP2C19酶活性较低的患者，氯吡格雷联用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀强化降脂治疗时会进一步降低氯吡格雷的抗血小板作用[24-25]，而对替格瑞洛的抗血小板作用无影响[24]。相反，作为CYP3A4抑制剂，替格瑞洛会增加辛伐他汀血药浓度和曲线下面积，增加药效，应避免与大剂量辛伐他汀(>40 mg/d)合用。

6尚待解决的问题

6.1PLATO研究结果存在地域差异

美国患者(占总入组人群7.6%)MACE发生率无显著差异(HR1.27，95%CI0.92～1.75，P=0.15)，且结果趋势不利于替格瑞洛，与其他入组人群结论相反(交互P=0.009)[6]。从入组基线数据分析，美国人群中诊断非ST段抬高型心肌梗死患者居多，且大多更早接受PCI治疗。具有上述特征的人群能否从替格瑞洛获益尚需进一步证实，而另一种P2Y12抑制剂，普拉格雷在这类人群的研究已提示未降低缺血风险反而增加出血风险[26]

6.2ATLANIC研究24 h结果悖论

ALTANTIC研究中，尽管院前组和院内组30 d病死率无显著差异(3.3% vs 2.0%，OR1.68，95%CI0.94～3.01，P=0.08)；但是前24 h病死率院前组显著高于院内组(1.3% vs 0.4%，OR3.18，95%CI1.02～9.90，P=0.004 3)[11]。院前组主要死因包括心源性休克、心跳骤停、机械性并发症和心力衰竭。与研究发现的前24 h院前组支架内血栓风险更低结果不吻合。院前组较高的病死率源于患者病情更危重(TIMI风险评分>6分：院前 20例 vs 院内组15例)？或是存在其他原因？期待更多关于药物对24 h内缺血事件的研究。

6.3PEGASUS研究对药物安全性可能存在低估

替格瑞洛联用阿司匹林长期治疗降低心肌梗死患者MACE风险且不增加颅内出血、致死性出血风险[20]。但是联用替格瑞洛的两组因药物不良反应停用药物的患者人数显著高于阿司匹林组(2 465例 vs 621例，RR1.99，95%CI1.83～2.16，P<0.000 1)，停用的主要原因是严重出血和呼吸困难。停用药物的患者无法继续评估替格瑞洛可能带来的出血事件，在二级预防的安全性方面可能存在低估。

6.4PHILO研究在日本人群得到相反结论

PHILO研究[27]入选801例ACS且接受直接PCI的东亚患者(日本人为主)，在阿司匹林基础上分别予氯吡格雷和替格瑞洛治疗，随访1年结果显示：替格瑞洛组与氯吡格雷组MACE发生率分别为9.0%和6.3%(OR1.47，95%CI0.88～2.44)，严重出血事件两组分别为10.3% vs 6.8%(OR1.54，95%CI0.94～2.53)。PHILO研究药效动力学研究结果与PLATO研究相似，替格瑞洛表现出更强的抗血小板效应。但与PLATO研究相比，PHILO研究入组人群高龄比例更大、体质量更低(身体质量指数24 kg/m2vs PLATO研究身体质量指数27 kg/m2)，因而对抗血小板药物单位体质量的暴露更大，出血风险更高。而ACS急性期严重出血会显著增加后期缺血事件风险，或可解释PHILO研究结果。与西方人群相比，东亚人群缺血风险较低，出血风险更高，替格瑞洛是否需调整剂量尚待明确。此外，PHILO研究入组人数偏少，总体事件数偏低，未来可能需要更大规模的研究进行论证。有关替格瑞洛在中国人群中的疗效和安全性仍需更多经验和证据积累。

新型抗血小板药物无一例外增加临床出血风险，正在进行的CYP2C19基因型导向、多中心、非盲随机对照研究——POPular AGE试验[28]将对NSTE-ACS的老年人(年龄>70岁)接受阿司匹林联合氯吡格雷/替格瑞洛/普拉格雷治疗的临床净获益进行评估，其结果可能对老年人临床用药选择提供参考。

7总结

基于现有研究，替格瑞洛选择性、可逆性抑制ADP诱导的血小板聚集，快速起效，与氯吡格雷相比，治疗STE-ACS、NSTE-ACS患者起效更快，显著降低全因死亡率、心血管死亡、心肌梗死和脑卒中，降低支架内血栓风险，不增加主要出血风险，但增加非操作相关出血风险。替格瑞洛是STE-ACS、中高危NSTE-ACS、氯吡格雷治疗失败者更合适的选择。部分稳定性冠心病患者或可从长期使用替格瑞洛中获益。

[ 参 考 文 献 ]

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基金项目：“十二五”国家科技支撑计划项目(2011BAI11B07)；国家自然科学基金(81470486)

作者简介：陈艳(1986—)，住院医师，博士，主要从事心血管内科研究。Email: chen_yan04@163.com 通信作者：袁晋青(1962—)，主任医师，博士生导师，博士，主要从事心血管内科研究。Email: jqyuan29007@sina.com

【中图分类号】R973；R541.4

【文献标志码】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.005

收稿日期：2015-12-15

The Updates of Ticagrelor Use in Clinical Practice

CHEN Yan, YUAN Jinqing

【Abstract】The clinical benefits of dual antiplatelet therapy (aspirin + clopidogrel) in the management of acute coronary disease are well established.Clopidogrel requires hepatic activation and produces variable platelet inhibition based on genetic polymorphisims. Ticagrelor, the member of the nonthienopyridines, is an orally active, selective P2Y12receptor antagonist, thereby inhibiting ADP-mediated platelet response. Ticagrelor shows greater platelet inhibition improved cardiovascular outcomes than clopidogrel, while has a comparable major bleeding risk in the management of acute coronary syndrome.We also find the lack of benefits in PHILO population and the patients erolled from USA in the PLATO study. This article focuses on the updates of ticagrelor use in clinical practice. More data required to definitively position ticagrelor in the management of stable coronary heart disease.

【Key words】Ticagrelor; P2Y12receptor antagonist;Antiplatelet therapy