格列苯脲治疗脑卒中研究进展

黄骏综述，李小刚审校

（四川医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州646000）

格列苯脲治疗脑卒中研究进展

黄骏综述，李小刚审校

（四川医科大学附属第一医院神经内科，四川泸州646000）

随着人口老龄化，脑卒中已成为全球人口死亡的第二大病因，也是患者致残的主要原因，居我国死亡病因的首位，已成为威胁人类健康和生命的疾病。脑卒中病人的预后不佳，死亡率高达60%～80%。其中颅内出血和蛛网膜下腔出血仅占脑卒中的15%，缺血性脑卒中患者成为脑卒中的“主力军”[1]。相比这庞大的“队伍”和居高不下的死亡率，目前唯一证实在缺血性脑卒中有效的治疗方式只有RTPA，但是由于各种原因，即使在发达国家的医疗制度下也只有不到20%的脑卒中患者采用该方法进行治疗[2]。除此之外只剩下稳定生命体征、保护通气道、抗血小板聚集、静脉溶栓、神经保护等常规保守治疗方法。而出血转化、脑水肿等缺血性脑卒中常见且严重的并发症可导致继发的神经功能损害甚至死亡，但目前针对上述并发症的治疗方案十分匮乏。

磺脲类药物（SU）是大家熟知的治疗糖尿病的传统药物，它通过抑制ATP依赖的钾通道（Katp-S1通道），致使胰岛B细胞去极化而发挥降糖效用。格列苯脲作为SU口服降糖药其治疗可追溯到1960年[3]，格列苯脲通过对胰岛B细胞的Katp-S1通道的抑制作用增加胰岛素释放，降低血糖[4]。但近数十年，格列苯脲对急性中枢神经系统损伤的多重保护作用使其再次受到重视。文献报道在中枢神经系统，格列苯脲主要通过抑制S1-trpm 4通道发挥作用[5]，该通道对中枢神经系统(CNS)损伤中的细胞水肿、坏死以及微血管功能障碍发挥着重要作用[6]，该抑制作用亦见于小神经胶质细胞的Katp通道[7]。通常情况下SU不能再脑内聚集[8]，但是当大脑发生缺血性损伤时能产生聚焦于病灶的乳酸中毒和相对较低的PH环境，伴随糖酵解的增加，乳酸堆积，细胞外pH值降低，弱酸性的SU就向内皮细胞和神经元细胞内聚集。另外，缺血诱导血脑屏障（BBB）渗透性增加，导致与血浆蛋白高度结合的SU，在血管源性水肿形成过程中被运送到脑中。格列苯脲作为一种弱酸，在pH较低的情况下可通过血脑屏障所依靠的类脂增强自身可溶性，进而渗入血脑屏障（BBB），使SU进入BBB的积累量大大增加，并对缺血性脑卒中起到治疗效果[9]。

1 SUR1 相关通道简介

磺脲类受体l(sulfonylurea receptor 1，SUR1)由abcc8基因编码，在两条独特的离子通道中起调节亚基的作用。这两条通道分别是非选择性钙离子敏感通道：SUR1和Trpm4共同组成的S1-Trmp4通道；以及ATP-K+敏感通道：SUR1和Kir6.2共同组成的Katp通道[5]。

S1-Trmp4通道又称非选择性的阳离子通道—NC(Ca2+ATP)通道，它位于缺血的星形胶质细胞上,受SUR1调控。在ATP耗竭时该通道开放,S1-Trmp4使细胞快速去极化，可导致细胞水肿、细胞凋亡。近年来W-oo S.K等[5]研究发现缺氧状态下血管内皮细胞膜上NC(Ca+ATP)通道的表达会上调，该上调受SUR1的调控并能被SU药物阻断，因此NC(Ca2+ATP)通道对于缺血性脑卒中的形成具有重要作用。SUR1—调节性NC（Ca2+—ATP）通道的成孔亚单位Trpm4最主要的功能是调节Ca2+的内流。当中枢神经系统受到损伤后，大量Ca2+内流引起细胞内Trpm4激活，导致细胞去极化，Ca2+内向驱动力降低，内流随之减少，细胞因钙负荷降低而受到保护。而且Trpm4与SUR1结合之后对钙调蛋白的亲和力和对胞内Ca2+的敏感性增加，对Ca2+内流的调节能力也随之增强[10]。因此，S1-Trmp4通道能有效防止中枢神经系统损伤早期细胞内Ca2+的异常升高,避免使细胞水肿、细胞凋亡。而另一通道Katp的开启使细胞超极化，并对减少非电压依赖通道的钙流入具有重要作用。但当过量激活时，神经元ATP的耗尽会导致小神经胶质细胞对外部刺激的迟钝。最新研究表明Katp通道在神经损伤中可能存在推动作用[11]。在缺血性损伤中，ATP消耗导致过多由Katp介导的钾离子流出，提高随后钙离子流入的电化学推动力，这正是细胞死亡瀑布的关键调节因素。神经胶质细胞Katp通道的钾外流可能会引起膜电位的紊乱，同时干扰周围神经细胞环境做出有利反应。Nistico[12]认为由缺血性病变诱导的Katp通道激活效应可能是引起小胶质神经细胞毒性反应发展的一类表型。

2 格列本脲在缺血性脑卒中中的相关研究

Simard[13]等人通过对2型糖尿病患者在脑梗死出入院时NIHSS（美国国立卫生院神经功能缺损评分）评分的差值比较发现:在缺血性脑卒中的急性期内持续予以SU能明显改善患者受损的神经功能[13-14]，并对其短期预后有益。回顾性随访对比了急性脑梗死后服用第二代SU药物和只靠饮食运动管理的2型糖尿病患者的生存率，发现SU治疗与改善生存之间存在密切联系。这些研究提示：如果一个病人在罹患缺血性脑卒中时服用了SU，除非有禁忌症，那么都应该继续服用此类药物。Kunte[15]等在人体研究中证实SU具有独立于降糖作用之外的改善2型糖尿病患者缺血性脑卒中预后的潜在作用。以上研究表明，在非致死卒中动物模型中，格列苯脲能减少实验组病灶的体积、降低皮层的损伤、提高神经功能评分。中等严重程度的缺血性脑卒中可通过SU治疗调节中枢神经系统损伤，对神经修复及长期的神经功能具有很好的作用。

格列苯脲同样被认为是复杂的恶性缺血性脑卒中的潜在治疗手段，在恶性脑梗死动物模型中，格列苯脲显著减少水肿形成、半球肿胀，降低致死率[16]。相较于通常运用于治疗恶性水肿导致的严重脑卒中的去骨瓣减压术，格列苯脲可以减轻肿胀及改善神经功能[17]。有趣的是，去骨瓣减压术和格列苯脲均可减少死亡率，但只有格列苯脲在随后几周有助于改善神经功能，这表明预防水肿比减压已水肿的脑组织更有效。

无论是动物模型还是脑卒中患者，越来越多的实验证实格列苯脲等SU药物能显著改善神经功能，对缺血性脑卒中具有显著的治疗作用。那SU发挥作用的机制是怎样的呢？不少研究给出了可能的答案。

研究发现，缺血性脑卒中与渐进性的微血管功能紊乱具有密切联系。根据最初微血管紊乱损伤的严重程度，初期的离子水肿可能进展为血管性水肿甚至出血转化[8]。由于邻近组织的紧缩可能出现继发性损伤，最终导致细胞死亡。SUR1通过上调相关的离子通道参与微血管功能紊乱及该通道继发的损伤。在数个独立实验室进行研究表明缺血性脑卒中动物模型中，格列苯脲能抑制SUR1相关通道，在减少不良继发性损害的同时改善卒中预后[18]。另外Ortega[19]最新的回顾性研究表明，格列苯脲能抑制小神经胶质细胞Katp通道对缺血性损伤产生长远的良好的影响。进而提示在缺血性脑卒中中，有以小神经胶质细胞吞噬能力提高为特征的一种新的神经保护类型。

3 格列苯脲对缺血性脑卒中并发症的影响

出血转化和脑水肿是缺血性脑卒中两大主要且严重的并发症，对脑卒中的治疗和预后具有重要的影响。SU在治疗脑卒中的同时能否预防或改善这些并发症，是目前研究的新热点。

缺血性脑卒中后HT的发生率为8%～22%[20]，这使得卒中的致残率和病死率均增高，尤其是之前患有脑实质水肿的患者[21]。卒中后HT可能与一系列病理性微血管功能障碍引起的缺血缺氧[8]有关，有研究发现磺脲类药物（SU），如格列苯脲，对微血管功能具有保护作用，它们可通过SUR1调控NCCA-ATP通道来预防HT以提供脑保护。在各种非致命性脑卒中的动物模型和恶性脑水肿模型中发现，SU可以显著改善动物脑水肿和脑肿胀[22]。在一临床试验中，服用SU的观察组发生有症状HT（sHT）的比率与对照组要小得多，且无一例死亡。出院时观察组病人的神经功能改善情况较对照组也具有显著差异[23]。该试验进一步对患者脑组织进行分析发现，使用SU但出现了sHT的病例中，SUR1在微血管和神经元的表达显著上调。这也进一步证实SU有可能是通过SUR1来调节脑卒中后HT的发生。尽管RTPA对急性缺血性脑卒中有较好的治疗效果，然而它的使用却存在一些风险，特别是出血转化的风险[24]。在缺血性脑卒中大鼠模型中，格列苯脲联合RTPA的使用可减少HT及脑水肿。单独运用格列苯脲或者RTPA均可改善神经功能预后，而当两者联合使用时观察所得在大鼠模型可获得最好的预后[25]。

脑水肿无论在出血性还是缺血性脑卒中后都极其常见，它可导致继发的神经功能恶化甚至死亡。预防脑水肿的发生是改善脑卒中预后的关键[26]。据报道，在啮齿动物缺血性脑卒中模型中，格列苯脲通过抑制由SUR1和瞬时受体电位阳离子通道M4亚型组成的非选择性通道，可以防止脑缺血引起的潜伏期脑水肿[22]。Simard[27]等人的动物实验也支持了这一说法，临床试验发现，与安慰剂对照组相比，格列苯脲治疗的脑卒中患者中有关血管源性水肿的几个血液生物指标均降低。该研究还证实，无论是脑梗死还是脑出血，格列苯脲都可通过阻断SUR1，减少脑卒中引起的脑水肿。

4 结论与展望

格列苯脲的神经保护作用已在临床相关缺血性神经损伤动物模型中得到证实。新兴观点指出SUR1相关通道在细胞毒性水肿、细胞凋亡、微血管功能紊乱、离子性、血管性水肿、继发性出血、神经炎症反应中具有重要作用，可改善预后。这些研究加深了我们对SUR1相关通道在缺血性损伤中作用的了解，为临床药物选择提供了更多可靠的依据，格列苯脲为中枢神经系统损伤带来了新的治疗前景。

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（2015-09-06收稿）

R741.3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.01.022

黄骏(1990-),男，硕士生。E-mail:453982957@qq.com