白藜芦醇在癫痫治疗中的研究进展

蓝瑞芳 李 峥

广西壮族自治区钦州市第一人民医院神经内科，广西钦州535000

白藜芦醇在癫痫治疗中的研究进展

蓝瑞芳 李 峥

广西壮族自治区钦州市第一人民医院神经内科，广西钦州535000

癫痫是慢性反复发作性疾病，有20%～30%的癫痫患者经正规的抗癫痫治疗后癫痫发作仍不能得到有效控制。癫痫的发病机制复杂，目前的抗癫痫药物均有一定的不足之处或副作用较大。白藜芦醇是一种多效的植物抗毒素，对癫痫具有一定的治疗作用。其抗癫痫的机制包括了抑制异常放电、减轻癫痫发作后炎性反应，对抗癫痫发作诱导的细胞凋亡及神经元的保护作用。

癫痫；白藜芦醇；异常放电；炎性反应

癫痫是神经系统常见疾病，由脑血管疾病、器质性病变、感染性疾病、遗传等多病因引起的综合征，全世界癫痫患病率为1%，约有5000万例癫痫患者［1-2］。长期反复的癫痫发作不仅使患者躯体受到损害，而且在一定程度上可导致患者心理障碍及一系列的社会问题。抗癫痫药物如卡马西平、丙戊酸等可有效地控制部分癫痫患者，但仍有20%～30%的患者经正规的抗癫痫治疗后发作不能得到有效控制，成为难治性癫痫。另外一方面，由于目前现有的抗癫痫药物均有副作用，且药理及药力动力学上存在一定的不足，因此临床上一直在找寻一种新型的抗癫痫药物。白黎芦醇（resveratrol，Res）是一种天然多酚类，广泛存在于葡萄皮、虎杖等多种植物中。Res具有抗氧化、清除氧自由基、抗癫痫等多种生理活性［3］。在其众多生物与药理活性作用中，目前越来越引起人们关注的是Res抗癫痫作用［4］，已成为新的研究热点。本文就Res来源和体内代谢过程、抗癫痫及神经保护作用及临床应用所面临的问题作一综述。

1 Res的来源、利用及代谢

Res的化学名称为3，5，4-三羟基二苯乙烯，是一种植物抗毒素，其结构为一种多酚化合物，广泛存在于葡萄皮、虎杖等植物中。天然存在的Res有反式和顺式两种同分异构体，其中以反式结构较为稳定，生物活性更好［5-6］。在人体内主要以白藜芦醇苷的形式存在。Res可以先与葡萄糖结合，生成相应的苷类，在肠道中糖苷酶的作用下可以释放出Res而发挥药理学活性。体外研究显示50%～98%的Res可与白蛋白、低密度脂蛋白及血红蛋白结合［7-8］。在人类大约50%的Res代谢产物通过结合蛋白转运；70%～98%的Res在24 h内在肾脏被代谢掉［9］。

2 Res参与癫痫治疗的作用机制

2.1 Res抑制异常放电

癫痫发作由神经元细胞发生异常放电所致，神经元异常放电的确切机制至今尚未完全阐明。目前有癫痫病理学研究发现，癫痫最明显的病理学特征是海马苔藓纤维发芽（mossy fiber sprouting，MFS），有实验表明，海马CA1区神经元大量丢失，使其下位突触空缺，诱导存活神经元异常芽生，从而参与MFS生长，引起神经元网络重组，改变痫样放电的方向和传播途径，避开一些抗癫痫药物作用的重要靶点，导致难治性癫痫的形成［10-11］。目前有研究发现Res可明显地抑制MFS，降低了海马内神经元同步化放电和癫痫自发发作的频率，具有较好的抗癫痫作用［12］。尤竹燕等［13］通过正常大鼠海马脑片灌流γ-氨基丁酸受体拮抗剂引起癫痫样活动以及在正常大鼠海马CA1区注射海人藻酸建立颞叶癫痫大鼠模型，应用离体脑片细胞外场电位记录，发现随着Res灌流浓度增加到50 μmol/L，可部分抑制两者诱发的癫痫样活动，并指出Res抑制异常放电的可能机制为通过调节N-甲基-D-天冬氨酸受体的功能抑制海马CA1区的癫痫放电。目前有研究指出中枢神经系统内兴奋性和抑制性氨基酸比例的失衡可能是导致癫痫发作的直接原因［14］，李敏等［15］发现低剂量Res对慢性癫痫大鼠海马谷氨酸（Glu）/γ-氨基丁酸（GABA）比值失衡具有明显保护作用，但对皮层Glu/GABA比值失衡没有明显保护作用。

2.2 Res与癫痫发作后的细胞凋亡

细胞凋亡是一种特殊的细胞死亡类型，其受生理及病理诱导而发生，该过程包括细胞内信号系统的激活，相应凋亡程序的启动，最终实现细胞的自我破坏、自我死亡。反复和长期的癫痫发作易导致大脑尤其是海马区神经元的发生坏死和凋亡［16-17］。不少临床及动物模型证明了癫痫发作继而发生海马硬化、神经细胞变性，都可直接导致大脑海马萎缩，这种体积的改变是神经细胞凋亡的结果。凋亡是一个精细调控过程，其中包括了不同基因表达的改变。其中Bax和Bcl-2是调控细胞凋亡的重要基因，Bcl-2是抗凋亡基因Bcl-2家族中的重要成员，其在调控细胞线粒体介导的凋亡中发挥着重要的作用。Bcl-2的高表达对神经细胞有一定的保护作用［18］。另外一方面Bax可以促进细胞凋亡的发生，其具体机制可能与破坏线粒体膜及促进细胞色素C释放有关［19］。当细胞凋亡发生时，细胞内Bax和Bcl-2的比率升高［20-21］。郭家智等［22］发现，经Res预处理的癫痫大鼠海马内抗凋亡Bcl-2表达及Bcl-2阳性细胞量均增加。促凋亡因子Caspase-3和Bax表达被抑制，Caspase-3和Bax阳性细胞总量减少，提示了Res可抑制癫痫大鼠海马凋亡相关蛋白的表达，对抗癫痫发作所诱导的细胞凋亡过程。

2.3 Res减少癫痫发作后炎性反应

目前大量的实验和临床研究证实炎性反应在癫痫的发生和发展中起重要的作用［23-25］。癫痫发作后的炎性反应提高了神经元兴奋性，继而进一步损伤仍存活的神经元细胞。有研究显示癫痫能激活雷帕霉素哺乳动物靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR），提高核转录因子kappa B（nuclear transcription factorkappa B，NF-κB）活性，促进炎症因子一氧化氮合酶、环氧合酶-2等的表达，从而发挥抗癫痫作用［26］。

2.4 Res与癫痫发作后神经元保护作用

除了抑制癫痫发作的异常放电，Res具有神经元的保护作用也是其治疗癫痫的理想方法［27］。而近年来针对神经退行性疾病、脑损伤实验研究均提示Res具有神经元保护作用［28-29］，且对正常大脑具有维护线粒体功能、神经保护的活性［30］。目前已有大量的临床研究证实了癫痫反复发作可导致认知功能障碍。近期研究发现Res对戊四氮致痫大鼠同时具有抗癫痫和改善其空间学习记忆能力的两重作用，与其保护神经元的作用有关，但具体作用机制尚不明确［31］。

3 Res在癫痫治疗上局限及展望

综上所述，Res通过抑制异常放电、抗凋亡、抗炎以及神经元保护作用等多个途径来实现治疗癫痫。但目前的研究多局限于动物实验和细胞实验，临床应用的研究报道较少，而对于其临床应用安全性、有效性的研究目前未见有报道。在今后的工作中，研究重点应当逐步转移到人体内的机制研究、临床试验以及安全性的探索，为Res作为治疗癫痫药物的开发提供更多有力依据。

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Recent advances in the study on epilepsy treatment of resveratrol

LAN RuifangLI Zheng
Department of Neurology，the First People＇s Hospital of Qinzhou，the Guangxi Zhuang Autonomous Region，Qinzhou 535000，China

Epilepsy is a chronic，recurrent paroxysmal disease.About 20%-30%of epilepsy patients cannot be effectively controlled after rational therapy.Epilepsy pathogenesis complex and the antiepileptic drugs have certain shortcomings and some side effects.Resveratrol is a pleiotropic phytoalexin，which has a certain effect on epilepsy treatment.The antiepileptic mechanism of resveratrol includes inhibitting the abnormal discharge of epilepsy，reducing the inflammatory reaction after seizure，playing the antagonistic role on cell apoptosis induced by seizure and protective effects on neurons.

Epilepsy；Resveratrol；Abnormal discharge；Inflammatory reaction

R742.1

A

1673-7210（2016）07（b）-0038-03

2016-03-21本文编辑：赵鲁枫）

广西壮族自治区临床重点专科建设项目（桂卫医［2014］13号）；钦州市科学研究与技术开发计划项目（20145002）。