人源生长激素与两种大脑疾病

冬雪

伦敦大学神经学研究所的布兰德纳等人在2015年9月10日的《自然》杂志发表了一篇文章，指出注射提取自尸体大脑中的生长激素或可在接种者机体中留下潜在的阿尔茨海默病（老年性痴呆）的“种子”。

一石激起千层浪，源自人尸体大脑中的生长激素（人源生长激素）引起的祸端并非只是可能“传染”阿尔茨海默病，而是早就引发病人患克雅氏病而死亡。如果说人源生长激素是导致某种医疗灾难的多米诺骨牌的第一张牌，那么，阿尔茨海默病可能不会是倒下的最后一张牌。

仅仅是怀疑

布兰德纳等人对8名在幼年时接受过人源生长激素注射以治疗侏儒症或身高发育不良的人的大脑进行研究，这些人接受治疗的激素取自数千名尸体的脑垂体。结果发现，8人中有7人的大脑中含有阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白（Aβ）沉着物，其中4人大脑中Aβ沉着物的浓度较高。

一般情况下，Aβ沉着物只会在阿尔茨海默病患者和一些老年人的大脑中存在（老人大脑中存在Aβ沉着物并不意味着必然发病），但是，被研究的这些人年龄均在36～51岁之间，并不到患阿尔茨海默病的年龄，因此最有可能的解释就是，这些患者在儿时注射了人源生长激素，而且这些生长激素或许受到了引发克雅氏病的病原体朊病毒，即普里昂的污染。此前研究表明，当大脑组织中的Aβ转移到小鼠或者猴子体内时，会感染宿主动物大脑。

研究人员并不清楚Aβ进入患者大脑的具体机制，可以推论的途径是，这些阿尔茨海默病的“种子”会通过肌肉注射扩散到患者大脑中。

不过，8名过去曾注射过人源生长激素的患者并未出现完全的阿尔茨海默病的症状或特征，而且其大脑中也缺少由Tau蛋白引发的混杂的蛋白缠结现象，因此研究人员并不知道是否这些人会在未来患阿尔茨海默病，唯一能指望的是继续深入研究，找到确切的证据。

阿尔茨海默病的病因迄今并未明了，主要涉及的因素或诱因有多种蛋白，包括Aβ、Tau蛋白、YKL-40蛋白（新近发现的由脑细胞产生的蛋白）、APOE基因（携带这种特定基因的人患阿尔茨海默病的风险比其他未携带该基因的人要高出10倍），还有大脑萎缩等诱因。而且，大脑中存在的淀粉样蛋白斑块通过正电子发射计算机断层扫描可以观察到。

所以，即便人源生长激素导致的Aβ这种阿尔茨海默病的“种子”之一进入接受治疗侏儒症患者的大脑，在未来发生阿尔茨海默病也只是一种潜在的可能，还不是定论。

人源生长激素的开端和灾难

早在1920年，科学家就发现了人生长激素的存在和功能，主要是刺激人的生长发育。1956年研究人员首次在人的脑垂体中提取出了人生长激素，是从尸体的脑垂体中提取的，而且提取的过程非常艰难，提取几滴生长激素需要数千具尸体的脑垂体。但是，直到1958年，这种从人尸体脑垂体提取的生长激素才开始用于临床治疗侏儒症和生长发育不良。从1958年开始，全球约有3万人（主要是儿童）接受了人源生长激素注射以治疗他们的身材矮小。

这种治疗方式后来推广到欧美各国，尤其是法国。在20世纪60～80年代，有数以千计的法国儿童因患垂体性侏儒症接受人源生长激素治疗。但是，灾难在1984年出现，一名注射了人源生长激素的美国患者在后来患克雅氏病死亡。这自然让人把使用人源生长激素与克雅氏病联系起来。

克雅氏病是一种罕见的大脑疾病，患者有睡眠紊乱、个性改变、视觉丧失、肌肉萎缩、进行性痴呆等多种症状，是与疯牛病相似的疾病，因此也称“疯人病”或“人疯牛病”。病人大多在发病后一年内死亡。克雅氏病的主要传播途径为家族遗传、手术时接触受污染的器械、食用被污染的牛肉或牛骨髓，后来注射人源生长激素也被怀疑是染病原因之一。

到了20世纪90年代，由人源生长激素诱发的克雅氏病灾难像滚雪球一般扩大，法国是重灾区。1991年12月，法国一名注射过人源生长激素的15岁儿童患克雅氏病死亡。随后，法国有110多名儿童或青少年患克雅氏病死亡，他们均在20世纪80年代接受过人源生长激素的治疗。自1991年以来，全球的统计是，有120名儿童因于20世纪80年代接受促进生长的人源生长激素治疗而引发克雅氏病并夭亡；另有1500多名曾接受同样治疗的孩子已经成年，他们面临克雅氏病有朝一日发作的威胁。该病的潜伏期为30年。全球因注射人源生长激素而感染克雅氏病的病例中，57%发生在法国。

鉴于这些情况，美国和英国等一些国家从1985年起禁止使用人源生长激素，但法国直至1988年才颁布同样的禁令，取而代之的是一种人工合成的生长激素。

旷日持久的诉讼

由于怀疑注射人源生长激素与克雅氏病有关，法国的患者家属组成了一个名为“生长激素受害者联合会”的民间团体，并提出集体诉讼，该团体的负责人是让娜·吉尔利安，她的孩子因注射人源生长激素而患克雅氏病于1994年去世。

受害者的诉讼让法国相关方面进行了长达10多年的调查，情况才逐渐明朗。1960～1988年间，法国共有2300人注射了人源生长激素，其中大部分是儿童。仅1984年1月～1985年6月期间，就有968人注射了人源生长激素，他们面临着染上克雅氏病的风险。

在基本情况查明后，2008年2月6日法国一

家法院开庭审理人源生长激素案，7名医生和药剂师因制造或销售人源生长激素而成为被告，这些被告中，包括大名鼎鼎的巴斯德研究所的医生和药剂师。这7名医生和药剂师被控犯有过失杀人和欺诈等罪名。如果罪名成立，6名被告将面临4年监禁，另一名同时被控受贿罪的被告则可能面临10年监禁。

同时，检方人员特别提出，法国一些医疗工作者在1984年前后忽视了有关人源生长激素和克雅氏病之间潜在联系的警告，法国应在更早时候禁止使用人源生长激素。检方和受害者聘请的律师弗朗索瓦·奥诺拉还提出了其他指控证据，巴斯德研究所生产的人源生长激素在1985年4月16日被检验出含有不同成分的癌胚抗原，这种微生物一旦在人体被查出，便是癌症的征兆。另外，使用人源生长激素还可能诱发慢性病毒性脑炎。

在发现问题后，美国于1985年4月停止从人尸体提取人源生长激素，但受经济利益驱动，巴斯德研究所的有关人员不但没有采取任何预防措施，反而利用其垄断地位继续从事人源生长激素的生产，分别在1985年和1986年将贮存的人源生长激素通过法国药品管理局进行销售。

然而，被告方辩称，当时医学界对克雅氏病的传染性危险认识不足，不应对因注射人源生长激素而患克雅氏病而死亡的人负责。初审判决，被控的7名医疗主管被判无罪。这一判决自然引起了受害者家属的抗议，后者提起上诉。于是巴黎上诉法庭于2010年接手重审该案，但是，重审后的被告已经减少到两名。一名是巴斯德研究所URIA制药厂生长激素萃取和生产部前主任费南德·德雷教授，被控“严重欺骗”和“过失杀人”罪名。检察院要求判处他3年缓期徒刑。

另一名被告是62岁的儿科主任医师伊丽莎白·缪尼埃女士，她是在医院停尸间里收集死人脑垂体的负责人之一，被控“同谋严重欺骗”和“过失杀人”罪名。两人被控在制作人源生长激素期间犯下一系列疏忽和失职行为。

然而，经过1年多的审理，巴黎上诉法庭于2011年5月1日宣判，两名被告无罪，法庭认定两名医疗主管被告“未犯下任何过错”，两人因此被无罪开释。

克雅氏病的前世今生

由人源生长激素推倒的第一块多米诺骨牌——致患者患克雅氏病而死亡的责任人没有受到任何惩处，因为他们对人源生长激素的危险在开始时并不知情。

事后欧美采取的补救办法除了停用人源生长激素外，就是使用基因工程研发的重组人生长激素（rhGH），但是，直到1986年美国研制出有191个氨基酸的重组人生长激素后，才得以让生长激素大量制造并应用于临床。尽管此后也有人质疑过重组人生长激素的安全性，但美国食品与药物管理局（FDA）根据调查和专业评估得出结论，重组人生长激素是安全的。

人源生长激素诱发的克雅氏病是一种被视为与疯牛病相似的

“疯人病”。 疯牛病、克雅氏病、羊瘙病等都是病原体对大脑损害引起的致命性疾病，而且它们之间有相似性。疯牛病是牛的大脑受损的病，克雅氏病则是人的大脑受损的疾病（也称“疯人病”），这些病都可以称为普里昂病，因为它们都由普里昂分子（又称朊病毒）引起。

对克雅氏病的起源要追溯到20世纪20～60年代的南太平洋中一个由600多个岛屿组成的国家——巴布亚新几内亚，在那些年代一种在当地叫作库鲁的怪病（被视为克雅氏病的一种）流行于福瑞人群中，每年致使200多人死亡。这种病的症状之一是忍不住哈哈大笑，所以当地人又称这种病为“笑病”。

这个地方的有些部族有一种特殊的宗教葬礼仪式，在这个仪式上的一个主要活动是分吃死亡的亲属的肉和脑髓，尤其是其中一个民族叫作福瑞人，经常举行这种葬礼，于是他们当中有相当多的人患普里昂病。研究人员推测，这种病与吃人肉有关。

英国伦敦大学医学研究中心的西蒙·米德等人对与外界隔绝的福瑞人进行了调查，他们测试的30名妇女中有23人拥有两个普里昂基因，一个是正常的普里昂基因，另一个是普里昂多态性基因M129V，这些人没患普里昂病，提示她们的抗病能力是因为对该病有一种遗传耐受，即后一个多态性基因起到了抗病作用。

真正对克雅氏病病因提出比较合理解释的是美国加利福尼亚大学旧金山分校医学院神经学、病毒学和生物化学教授斯坦利·普鲁西纳。他认为，疯牛病是由普里昂（又称朊病毒，意为蛋白质性质的传染因子）引起的，与疯牛病相似的克雅氏病也是由普里昂引起的。

1974年普鲁西纳与同事发现了两个最重要的事实。一是所谓的克雅氏病致病因子并不受可破坏DNA的任何过程的影响。二是用可分解蛋白质的物质处理该致病因子时，可使其失去活性。1982年他在一篇论文中报道了这一结果并用普里昂来命名这种致病因子。有验证意义的是，他们在患羊瘙病（疯羊病）的羊中也找到了普里昂。

但是，一开始人们并不接受普鲁西纳的理论，医学界普遍认为，引起疯牛病和克雅氏病的病因是一种病毒，只是因为条件所限无法找到或提取这种病毒而已。多少年来医学界普遍认为只有病毒、细菌和其他有生命的微生物才是导致疾病的祸根，因为它们有自己的DNA（脱氧核糖核酸）或RNA（核糖核酸），当侵入宿主细胞后通过自己的DNA或RNA发出复制指令，形成新的更多的病毒、细菌，或单独的DNA和RNA，再游离出细胞去感染更多的宿主细胞，比如HIV（艾滋病病毒）就是如此。但是普鲁西纳的理论却提出没有任何DNA或RNA的致病因子，即普里昂分子可以致人患病，这令人难以相信。

对此，普鲁西纳解释说，普里昂有两种形式，一种是正常的普里昂分子（PrPC），存在于健康的哺乳动物内，是一种蛋白质分子；另一种是异常（错误）的普里昂（PrPSc），存在于疯牛病和克雅氏病人体内，这种普里昂是一种病变的蛋白质分子。正常形式的普里昂可被蛋白酶分解，而病变形式的普里昂却可以抵御蛋白酶的分解作用，例如在患羊瘙病的羊中的普里昂就是如此。这说明蛋白质尽管在化学性质上是一样的，但在几何形式上却是不一样的。正是这种几何形式的不同导致了蛋白质的功能不同，从而可以致病。

再后来，普鲁西纳从一名克雅氏病人体内分离到了普里昂的基因，并发现在其750个碱基对中有一个是不正常的，因而致使病人的普里昂由基因编码产生了脯氨酸并取代了正常的亮氨酸。这一结果解释了为什么正常的普里昂与异常的普里昂在结构上有不同。由于发现普里昂是克雅氏病的病因之一，普鲁西纳获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

现在，发现人源生长激素能诱发克雅氏病，而且还可能致使大脑中的一些蛋白，如Aβ沉着物来诱发阿尔茨海默病，这就把人源生长激素、克雅氏病和阿尔茨海默病联系起来了，尽管其中的原因还不完全明了。

未来人源生长激素还会涉及哪一张骨牌，或推倒哪一张骨牌，需要时间和研究来证明。

【责任编辑】张田勘