男性2型糖尿病患者骨密度变化及与甲状旁腺激素、25-羟基维生素D3、糖代谢指标的相关性分析▲

叶惠成 刘玉华 尹镇钊

(广东省东莞市人民医院综合一科，东莞市 523059，E-mail：yhc1379@163.com)

论著·临床研究

男性2型糖尿病患者骨密度变化及与甲状旁腺激素、25-羟基维生素D3、糖代谢指标的相关性分析▲

叶惠成 刘玉华 尹镇钊

(广东省东莞市人民医院综合一科，东莞市 523059，E-mail：yhc1379@163.com)

目的 探讨男性2型糖尿病(T2DM)患者骨代谢标志物及甲状旁腺素(PTH)、25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]、糖化血红蛋白(HbA1c)水平与骨密度的相关性。方法 男性T2DM患者500例，根据其第2～4腰椎、股骨颈和全髋骨的骨密度分为骨量正常组174例、骨量减少组221例和骨质疏松组105例。测定3组患者的身高、体重、空腹血糖、血钙、血磷、血清PTH、25-(OH)D3、特异性碱性磷酸酶(BAP)、N-端中段骨钙素(N-MID-OT)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(T-P1NP)、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-P1CP)及HbA1c水平，分析各指标与骨密度的关系。结果 3组患者年龄、空腹血糖、血钙、血磷、25-(OH)D3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者病程、体重指数、HbA1c、BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP、PTH的水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；与骨量正常组比较，骨量减少及骨质疏松组患者体重指数、N-MID-OT和T-P1NP的水平降低，而HbA1c、BAP、β-P1CP、PTH的水平则呈升高趋势(P<0.05)；校正病程与体重指数后，HbA1c与腰椎2～4、股骨颈、全髋骨部位骨密度均存在明显的负相关关系(P<0.05)；校正前、校正后PTH水平与腰椎2～4、股骨颈以及全髋骨的骨密度均存在明显的负相关性(P<0.05)。校正前，25-(OH)D3水平与各部位骨密度无明显的相关性(P>0.05)，但校正后，其与股骨颈和髋骨骨密度呈正相关关系(P<0.05)。BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP水平与各部位骨密度均存在明显的相关性(P<0.05)；男性T2DM患者的25-(OH)D3与PTH、HbA1c均呈负相关关系(P<0.05)。500例患者中，维生素D充足者占12.2%(61/500)，不足者占22.2%(111/500)，而缺乏者占比高达65.6%(328/500)。结论 骨代谢标志物、PTH、HbA1c、25-(OH)D3等指标均与男性T2DM患者骨密度变化存在一定相关性，应综合各种因素对男性T2DM患者的骨质疏松和骨量减少进行防治。

2型糖尿病；骨代谢标志物；甲状旁腺素；骨密度；维生素D；糖化血红蛋白；男性

骨质疏松是一种以因低骨量和骨组织微结构破坏，导致骨质脆性增加和易于骨折为特征的全身性骨代谢性疾病。随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松和骨质疏松性骨折的发病率逐年上升[1]。骨质疏松不仅严重影响患者的生活自理能力，也给社会和家庭带来巨大的经济负担。女性骨质疏松的发病率高于男性，但由于男性骨质疏松性骨折病情常常更严重，致死率反而高于女性。有研究显示，男性骨质疏松患者髋部骨折致残、致死率较高，第1年死亡率竟高达30%[2]。骨质疏松可分为原发性和继发性两类，其中继发性骨质疏松则由糖尿病等各种全身性或内分泌代谢性疾病引起的骨组织量减少导致。越来越多的证据表明，糖尿病患者并发骨质疏松和骨质疏松性骨折的危险性明显高于普通人群，且糖尿病性骨质疏松的病因也受到越来越多的关注[3]。研究糖尿病患者的骨密度变化及其影响因素对防治患者的骨质疏松和骨质疏松性骨折至关重要。本研究通过探讨男性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者骨密度与骨代谢标志物、血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]等指标的相关性，为该人群骨质疏松和骨量减少的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2013年2月至2015年2月在我院内分泌科诊治的男性T2DM患者500例，年龄为(53.4±8.7)岁，糖尿病病程为(10.4±6.1)年。T2DM诊断均符合1999年世界卫生组织关于T2DM的诊断标准：糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dL)；或空腹血浆葡萄糖(fasting blood glucose，FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)；或OGTT试验中，餐后2 h血糖(2-hour plasma glucose，2hPG)水平≥11.1 mmol/L(200 ng/dL)。排除合并急性感染、其他全身性疾病、免疫系统疾病、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、风湿性疾病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨损害、骨转移癌、骨髓纤维化等明显影响骨钙磷代谢的疾病及肝脏疾病、肾脏疾病等；同时亦排除服用影响骨代谢药物，如糖皮质激素、降钙素、钙剂、活性维生素D、双膦酸盐等的患者。根据第2～4腰椎、股骨颈和全髋骨的骨密度，分为骨量正常组174例、骨量减少组221例和骨质疏松组105例。

1.2 方法

1.2.1 骨密度测定：所有患者均测量身高、体重，并计算体重指数(body mass index，BMI)。采用双能X线骨密度仪(美国GE-Lunar公司，DPX型)，测定第2～4腰椎、股骨颈和全髋骨的骨密度，单位以g/cm2表示，计算T评分。骨质疏松的诊断参照1994年世界卫生组织推荐的诊断标准，基于双能X线吸收测量法测定：骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值≤1个标准差属骨量正常；骨密度降低介于1.0～2.5个标准差之间为骨量减少；降低程度>2.5个标准差为骨质疏松。根据国际临床骨密度测量学会要求：L2～L4腰椎、股骨颈和全髋部，只要有1个部位达到上述标准即可诊断骨质疏松。

1.2.2 检测指标：于清晨空腹抽取静脉血4 ml，4℃ 1 700 r/min离心10 min，将上层清液转移至1.5 ml离心管中，10 000 r/min离心10 min，将上清液转移至新的1.5 ml离心管中-20℃保存备用。采用化学发光法测定血清PTH和25-(OH)D3含量。以血清25-(OH)D3水平评定维生素D状态，25-(OH)D3≤50 nmol/L为维生素D缺乏，51～74 nmoL/L为维生素D不足，≥75 nmol/L为维生素D充足。化学发光法检测骨代谢标志物骨特异性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)、N-端中段骨钙素(N-end middle osteocalcin，N-MID-OT)、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(total procollagen type 1 amino-terminal peptide，T-P1NP)、Ⅰ 型胶原羧基端肽β特殊序列(beta specific sequence type 1 procollagen carboxy-terminal peptide，β-P1CP)的水平；采用高压液相法检测糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平；全自动生化仪检测空腹血糖、血钙和血磷。

1.3 统计学分析 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，多组均数比较采用方差分析，两两比较采用SNK-q法；计数资料的比较采用χ2检验，两两比较采用Scheffe法；相关性分析采用Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组临床资料及各检测指标结果比较 3组患者年龄、空腹血糖、血钙、血磷、25-(OH)D3水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者病程、体重指数、HbA1c、BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP、PTH的水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；与骨量正常组比较，骨量减少及骨质疏松组患者体重指数、N-MID-OT和T-P1NP的水平降低，而HbA1c、BAP、β-P1CP、PTH的水平则呈升高趋势(P<0.05)。见表1。

表1 3组临床资料及各检测指标结果比较(x±s)

续表1

注：与骨量正常组比较，*P<0.05；与骨量减少组比较，#P<0.05

2.2 各指标与不同部位骨密度的相关性 500例患者的腰椎骨密度为(1.18±0.16)g/cm2、股骨颈骨密度为(1.01±0.11)g/cm2、髋骨骨密度为(1.09±0.14)g/cm2。由于3组患者病程、体重指数比较，差异有统计学差异(P<0.05)，因此在分析各检测指标与骨密度(所有男性T2DM患者的)之间的关系时，将病程和体重指数两个变量作为控制变量并进行偏相关分析。无论是校正前还是校正后，空腹血糖、血钙和血磷均与骨密度无明显相关性(P>0.05)。校正前，HbA1c与股骨颈和全髋骨的骨密度存在明显的负相关性(P<0.05)；校正后，其与腰椎2～4、股骨颈、全髋骨部位骨密度均存在明显的负相关关系(P<0.05)。校正前、校正后PTH水平与腰椎2～4、股骨颈以及全髋骨的骨密度均存在明显的负相关性(P<0.05)。校正前，25-(OH)D3水平与各部位骨密度无明显的相关性(P>0.05)，但校正后，其与股骨颈和髋骨骨密度呈正相关关系(P<0.05)。BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP水平与各部位骨密度均存在明显的相关性(P<0.05)，其中BAP、β-P1CP与骨密度呈负相关关系，而N-MID-OT、T-P1NP与骨密度之间存在正相关关系。见表2。

2.3 维生素D充足者、不足者、缺乏者的骨密度、生化及骨代谢指标比较 本研究500例患者中，维生素D充足者占12.2%(61/500)，不足者占22.2%(111/500)，而缺乏者占比高达65.6%(328/500)。维生素D充足者、不足者、缺乏者的骨密度、生化及骨代谢指标比较，差异有统计学意义(P<0.05)。与维生素D充足者相比，维生素D不足者和缺乏者各部位骨密度均明显降低(P<0.05)。维生素D缺乏组的N-MID-OT、T-P1NP均明显低于充足组(P<0.05)，维生素D不足组的N-MID-OT明显低于充足组(P<0.05)，维生素D缺乏组的T-P1NP明显低于不足组(P<0.05)。HbA1c、PTH、BAP和β-P1CP水平呈维生素D充足组<维生素D不足组<维生素D缺乏组(P<0.05)。见表3。

2.4 所有男性T2DM患者的25-(OH)D3与PTH、HbA1c相关性分析 25-(OH)D3与PTH、HbA1c均呈负相关关系(r=-0.316，P=0.029；r=-0.273，P=0.035)。

表2 校正病程和体重前后各指标与不同部位骨密度的相关性分析

注：校正前指未校正病程和体重指数；校正后指校正病程和体重指数。

表3 维生素D充足者、不足者、缺乏者的骨密度、生化及骨代谢指标比较(x±s)

续表3

注：与充足组比较，*P<0.05；与不足组比较，#P<0.05。

3 讨 论

随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，T2DM的发病率逐年上升，有调查显示我国20岁以上人群T2DM的发病率高达9.7%[4]。骨质疏松是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。越来越多的证据表明，糖尿病患者极易并发骨质疏松且骨质疏松性骨折的发生率明显高于普通人群，流行病学研究发现1型糖尿病患者骨量减少和骨质疏松的发病率高达48%～72%，T2DM患者骨量减少和骨质疏松发病率为20%～60%[5]。糖尿病性骨质疏松和骨质疏松性骨折不仅严重影响糖尿病患者的生存率和生活质量，也给社会和家庭带来巨大的经济负担。糖尿病性骨质疏松的病因也受到越来越多的关注，最新的研究发现糖尿病性骨质疏松与患者的高血糖水平、胰岛素水平及长期服用药物等因素有关，但由于糖尿病性骨质疏松是一种多因素疾病，其具体的发病机制目前仍不清楚[6-7]。因此，研究糖尿病患者的骨密度变化及其影响因素仍然是目前防治糖尿病骨质疏松的关键环节。

本研究500例男性T2DM患者发生骨量减少221例，骨质疏松105例，骨量减少和骨质疏松总发生率高达65.2%。本文结果显示，与骨量正常组比较，骨量减少及骨质疏松组患者体重指数、N-MID-OT和T-P1NP的水平降低，而HbA1c、BAP、β-P1CP、PTH的水平则呈升高趋势(P<0.05)。对病程和体重指数进行校正并分析校正前后各指标与骨密度的相关性，校正前HbA1c与股骨颈和全髋骨的骨密度存在明显的负相关性(P<0.05)；校正后，其与腰椎2～4、股骨颈、全髋骨部位骨密度均存在明显的负相关关系(P<0.05)；校正前、校正后PTH水平与腰椎2～4、股骨颈以及全髋骨的骨密度均存在明显的负相关性(P<0.05)；校正前，25-(OH)D3水平与各部位骨密度无明显的相关性(P>0.05)，但校正后，其与股骨颈和髋骨骨密度呈正相关关系(P<0.05)。BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP水平与各部位骨密度均存在明显的相关性(P<0.05)，其中BAP、β-P1CP与骨密度呈负相关关系，而N-MID-OT、T-P1NP与骨密度之间存在正相关关系。本文结果提示糖尿病患者体内HbA1c、PTH水平增高可能降低患者骨密度，促进骨吸收，从而增加骨质疏松的发生率；而25-(OH)D3水平升高则对糖尿病性骨质疏松具有一定的保护作用。

血清25-(OH)D3水平是衡量维生素D营养状况的重要指标，近年研究发现维生素D缺乏不仅与骨骼疾病的发生有关，还与多种全身性疾病关系密切，如T2DM、心血管疾病、恶性肿瘤等[8]。25-(OH)D3可促进成骨细胞的合成和矿化作用，同时可在一定程度上抑制破骨细胞的活性，从而增加骨密度水平，降低骨质疏松发生率[9]。糖尿病患者25-(OH)D3水平多较低，本研究500例患者中，维生素D充足者占12.2%(61/500)，不足者占22.2%(111/500)，而缺乏者占比高达65.6%(328/500)；与维生素D充足者相比，维生素D不足者和缺乏者各部位骨密度均明显降低(P<0.05)；维生素D缺乏组的N-MID-OT、T-P1NP均明显低于充足组(P<0.05)，维生素D不足组的N-MID-OT明显低于充足组(P<0.05)，维生素D缺乏组的T-P1NP明显低于不足组(P<0.05)；HbA1c、PTH水平呈维生素D充足组<维生素D不足组<维生素D缺乏组(P<0.05)。说明血清25-(OH)D3水平在糖尿病患者骨密度中起到重要作用，25-(OH)D3可能通过影响HbA1c和PTH及骨代谢标志物而影响骨密度。国外有学者报告在T2DM患者中有66%以上的患者存在一定程度的维生素D缺乏，且血糖水平控制较差的患者维生素D缺乏更为严重[10]。国内也有研究也发现T2DM患者中存在维生素D缺乏，维生素D通过影响糖尿病患者胰岛素抵抗、血糖控制及骨密度水平等，导致骨质疏松的发生增加[11]。本文结果显示，25-(OH)D3与PTH、HbA1c均呈负相关关系(P<0.05)，进一步说明25-(OH)D3可能通过HbA1c、PTH影响骨密度水平。Shaban等[12]认为糖尿病患者补充维生素D可使HbA1c水平降低，胰岛素敏感性增加。PTH与25-(OH)D3关系密切，PTH在一定剂量下可促进成骨细胞形成，但PTH水平过高却能激活破骨细胞的骨吸收功能，降低骨密度。本研究结果显示，25-(OH)D3与PTH呈负相关关系(P<0.05)，提示PTH在维生素D缺乏时会对骨密度造成损害，也提示在临床工作中监测糖尿病患者的血清PTH水平对早期发现骨质疏松具有一定的作用。

综上所述，PTH、25-(OH)D3、BAP、N-MID-OT、T-P1NP、β-P1CP及HbA1c均与男性T2DM患者骨密度存在一定的相关性，其中25-(OH)D3缺乏可继发性引起PTH和HbA1c水平升高，影响骨密度水平，导致骨质疏松；对T2DM患者要密切监测以上指标的水平并适当补充维生素D，以预防骨质疏松和骨折的发生。

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Correlation between bone density variation and parathyroid hormone,25-dihydroxyvitamin D3,glucose metabolism markers in male patients with type 2 diabetes mellitus

YEHui-cheng,LIUYu-hua,YINZhen-zhao

(TheFirstGeneralDepartment,DongguanPeople′sHospital,Dongguan523059,China)

Objective To investigate the correlation between bone density and the levels of bone metabolism markers,parathyroid hormone(PTH),25-dihydroxyvitamin D3[25-(OH)D3] and hemoglobin A1c(HbA1c) in male patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods Five hundred male patients with T2DM were divided into normal bone mass group(n=174),osteopenia group(n=221) and osteoporosis group(n=105) based on the bone density of the 2nd to 4th lumbar vertebrae,femoral neck and total hip.The height,weight,and the levels of fasting blood glucose,serum calcium,serum phosphorus,serum PTH,25-(OH)D3,bone-specific alkaline phosphatase(BAP),N-middle osteocalcin(N-MID-OT),total procollagen type I amino-terminal peptide(T-P1NP),beta-specific sequence of procollagen type I carboxy-terminal peptide(β-P1CP) and HbA1c of the patients in the three groups were determined,and the relationship of all indices with bone density was analyzed.Results There was no significant difference in age or levels of fasting blood glucose,serum calcium,serum phosphorus and 25-(OH)D3among the three groups (P>0.05),but there were significant differences in course of disease,body mass index,levels of HbA1c,BAP,N-MID-OT,T-P1NP,β-P1CP and PTH among the three groups(P<0.05).Compared to the normal bone mass group,the osteopenia group and osteoporosis group had lower body mass index,lower levels of N-MID-OT and T-P1NP,and higher levels of HbA1c,BAP,β-P1CP and PTH(P<0.05).After course of disease and body mass index had been corrected,HbA1c had a significant negative correlation with bone density of the 2nd to 4th lumbar vertebrae,femoral neck and total hip(P<0.05).Before and after the correction,a significant negative correlation was observed between the PTH level and the bone density of the 2nd to 4th lumbar vertebrae,femoral neck and total hip(P<0.05).Before the correction,the level of 25-(OH)D3had no significant correlation with the bone density of all parts mentioned above(P>0.05),but had a positive correlation with bone density of femoral neck and total hip after correction(P<0.05).Significant difference was observed between the levels of BAP,N-MID-OT,T-P1NP,β-P1CP and the bone density of all parts mentioned above(P<0.05).25-(OH)D3negatively correlated with PTH and HbA1c among male patients with type 2 diabetes mellitus (P<0.05).Among 500 patients,the cases of vitamin D sufficiency,insufficiency and deficiency accounted for 12.2%(61/500),22.2%(111/500) and 65.6%(328/500) respectively.Conclusion The indices including bone metabolism markers,PTH,HbA1c and 25-(OH)D3have a certain correlation with bone density variation among male patients with type 2 diabetes mellitus.It′s necessary to consider various factors to carry out the prevention and treatment of osteoporosis and osteopenia in male patients with type 2 diabetes mellitus.

Type 2 diabetes mellitus,Bone metabolism marker,Parathyroid hormone,Bone density,Vitamin D,Glycosylated hemoglobin,Male

海南省自然科学基金(2011-811152)

叶惠成(1983～)，男，本科，主治医师，研究方向：内分泌疾病。

R 587.1；R 58

A

0253-4304(2016)11-1497-05

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.11.05

2016-05-01

2016-07-22)