香砂六君颗粒治疗抗风湿药及非甾体抗炎药相关胃肠道不良反应的疗效观察

唐宇俊 吴金玉 唐 宇 黄志敏 覃志周

(1 广西中医药大学研究生学院，南宁市 530001，E-mail：gxzyydx2015@163.com；2 广西中医药大学第一附属医院风湿科，南宁市 530023)

论著·临床研究

香砂六君颗粒治疗抗风湿药及非甾体抗炎药相关胃肠道不良反应的疗效观察

唐宇俊1吴金玉2唐 宇2黄志敏1覃志周1

(1 广西中医药大学研究生学院，南宁市 530001，E-mail：gxzyydx2015@163.com；2 广西中医药大学第一附属医院风湿科，南宁市 530023)

目的 观察香砂六君颗粒治疗抗风湿药(DMARDs)及非甾体抗炎药(NSAIDs)所致胃肠道不良反应的疗效。方法 选择57例服用DMARDs及NSAIDs后出现胃肠道反应的类风湿性关节炎患者，按随机数字表法将其分为观察组29例、对照组28例，对照组给予叶酸片及质子泵抑制剂治疗，观察组在对照组治疗基础上给予香砂六君颗粒治疗，两组疗程均为4周。观察两组治疗前后胃肠道症状评分、血浆胃动素(MTL)及胃泌素(GAS)水平。结果 治疗后，观察组食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便异常、恶心呕吐等症状评分及总积分明显降低(P<0.05)，并且食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便异常评分及总积分明显低于对照组(P<0.05)。观察组有效率为96.55%，对照组为82.14%，观察组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后观察组MTL及GAS水平较前升高，且高于对照组(P<0.05)。结论 香砂六君颗粒治疗DMARDs及NSAIDs所致胃肠道反应效果好，可明显改善类风湿性关节炎患者临床症状。

类风湿性关节炎；胃肠道；不良反应；香砂六君颗粒；抗风湿药；非甾体抗炎药

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是机体自身滑膜发生免疫反应的疾病，以慢性进行性关节损害为特点，是一种伴有炎性细胞浸润和骨组织侵蚀的滑膜组织增生性疾病[1]。根据2012美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR)对RA治疗的推荐意见[1]，治疗RA的传统改善抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)主要有甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶和硫酸羟氯喹，以上4种药物均有胃肠道不良反应，主要表现为饮食减少、食后腹胀、乏力、恶心呕吐、腹痛、腹泻等。近年来对于中西结合治疗DMARDs及非甾体抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)相关胃肠道不良反应的临床报告较少，在传统DMARDs治疗指南中，只有提及使用叶酸预防及治疗甲氨蝶呤导致的胃肠道不良反应。本研究采用西药联合中药治疗DMARDs及NSAIDs相关性胃肠道不良反应，观察治疗前后临床症状评分，探讨中西医结合的治疗效果及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年2月至2015年8月广西中医药大学第一附属医院风湿科收治的 RA患者57例。纳入标准：(1)符合2010年ACR/欧洲风湿病防治联合会(European League Against Rheumatism，EULAR)提出的RA分类标准[2]的初治患者。(2)以DMARDs(包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫酸羟氯喹、来氟米特等)联合NSAIDs(包括双氯芬酸双释放肠溶胶囊、美洛昔康、艾瑞昔布、塞来昔布等)为治疗方案。(3)服用DMARDs及NSAIDs后出现胃肠道反应，主要表现为饮食减少、食后腹胀、乏力、恶心呕吐、腹痛、腹泻。(4)符合国家药品监督管理局2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则：试行》中脾气虚证的中医症候诊断标准[3]：主症：食少纳呆，体倦乏力，食后或午后腹胀，大便异常(溏、烂、先硬后溏、时溏时硬)；次症：神疲懒言，口淡不渴，腹痛绵绵，恶心呕吐，脘闷，肠鸣，面色萎黄，水肿，排便无力，舌质淡，舌体胖或有齿印，舌薄白，脉细弱；具备主症2项，或主症1项加次症2项，即可诊断。排除标准：有以下任何情况之一者，必须排除。(1)年龄小于18岁或大于70岁。(2)有其他可造成饮食减少、食后腹胀、乏力、恶心呕吐、腹痛、腹泻的消化系统器质性疾病(如胃黏膜糜烂、溃疡病、胃肠肿瘤、肝胆胰疾病等)。(3)1个月内曾使用任何DMARDs、NSAIDs、糖皮质激素、金制剂、雷公藤多甙、白芍总苷治疗。(4)伴随其他严重疾病者，如严重的原发性心、肝、肾等脏器功能损害者或有腹部外伤史者。(5)妊娠或哺乳期妇女。(6)过敏体质及对多种药物过敏者。(7)受试者不愿意参加临床试验者或精神障碍不能配合试验者。脱落和剔除标准： (1)依从性不好，未能按时接受治疗的患者；(2)试验期间使用其他药物或方法治疗，无法判断疗效者。(3)因不良反应停药者。(4)治疗过程中出现有意义的血液生化异常者。按随机数字表法将57例患者分为两组。对照组28例，男9例，女19例，年龄18～66(43.75±15.43岁)，病程(3.36±1.99)年；关节疾病活动度(disease activity score in 28 joints，DAS28)[4]评分2.6～5.6(4.25±0.94)分，服用药物3～20(11.46±5.41)d出现胃肠道不良反应。观察组29例，男10例，女19例；年龄18～70(43.79±16.81)岁，病程(3.46±2.11)年，DAS28评分2.6～5.5(3.89±0.82)分，服用药物5～19(12.31±3.77)d出现不良反应。两组患者性别、年龄、病程及DAS28评分比较，差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：患者DMARDs及NSAIDs原治疗方案不变，给予叶酸片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020215)5 mg/次口服，每周1次；泮托拉唑钠肠溶片(辽宁诺唯制药股份有限公司，国药准字H20059067)15 mg/次口服，早餐前15～30 min口服，1次/d；4周为1疗程。

1.2.2 观察组：患者DMARDs及NSAIDs原治疗方案不变，在对照组治疗的基础上加香砂六君汤加减口服。方药组成：木香6 g、砂仁3 g、党参10 g、茯苓20 g、白术10 g、陈皮6 g、法半夏20 g、甘草3 g、薏仁20 g、女贞子10 g、旱莲草10 g。上述药物采用江阴天江药业有限公司生产的中药免煎颗粒(国药准字Z20133051)。服法：温开水200 ml冲服，2剂/d，分2次服用。4周为1疗程。嘱两组患者在治疗期间均保持心情舒畅，禁烟酒，禁食生冷油腻辛辣食物。

1.3 观察指标 (1)观察两组治疗前，以治疗结束1～2周内胃肠道症状评分，评分方法参照国家药品监督管理局2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则：试行》[3]，见表1。胃肠道症状分为无、轻、中、重4级，在主症分别记0、2、4、6分，在次症则分别记0、1、2、3分。由两名医生评定，其中必须包括一名主治或以上职称医师，当存在差异时取职称高的医师意见。(2)检测治疗前，以治疗结束1～2周两组患者血浆胃动素(motilin，MTL)及胃泌素(gastrin，GAS)。于清晨，患者空腹静息状态下抽取静脉血3 ml，3 000 r/min离心分离血浆，10 min后置于-80℃冰箱保存待测，采用放射免疫法测定。

表1 DMARDs及NSAIDs相关胃肠道症状分类

1.4 疗效判定标准 按国家药品监督管理局2002年颁布的《中药新药临床研究指导原则：试行》[3]疗效判定标准进行症候疗效判定。临床痊愈：脾气虚证的临床症状、体征消失。显效：脾气虚证的临床主要症状、体征明显改善，症候积分减少≥70%～<100%。有效：脾气虚证的临床症状、体征均有好转，症候积分减少≥30%～<70%。无效：脾气虚证的临床症状、体征无明显改善甚或加重，症候积分减少不足30%。计算公式(尼莫地平法)：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。

1.5 统计学分析 使用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验；计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后各症状积分、症候总积分比较 治疗后，观察组食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便异常、恶心呕吐的症状评分及总积分明显降低(P<0.05)；对照组食少纳呆、腹痛绵绵、恶心呕吐评分及总积分明显降低(P<0.05)。治疗后观察组食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便异常评分及总积分明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后各症状积分、症候总积分比较(x±s，分)

续表2

a：治疗前后两组内(对照组/观察组)的指标比较；b：治疗后两组间的指标比较。

2.2 两组症候疗效比较 观察组的疗效优于对照组(Z=-2.025，P=0.043)，见表3。

表3 两组症候疗效比较 (n，%)

2.3 两组治疗前后MTL、GAS比较 治疗后两组MTL、GAS水平均有提高(P<0.01)，而治疗后观察组MTL、GAS水平高于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 两组治疗前后MTL、GAS水平比较(x±s，μg/L)

2.4 药物不良反应 两组患者在治疗过程中均未出现血常规、肝功能、肾功能异常。

3 讨 论

ACR/EULAR制订的RA治疗指南[1，5]推荐DMARDs联合NSAIDs作为RA患者的初治方案，但胃肠道反应是DMARDs及NSAIDs最常见的不良反应。有学者发现，药物不良反应是RA患者最主要的停药原因，其中因胃肠道反应而停药占8.8%[6]。有研究显示，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶相关胃肠道不良反应发生率分别为39.06%、27.88%、17.86%[7-9]。胃肠道不良反应使患者生活质量下降，增加患者不良情绪，降低患者依从性，增加停药率，导致疾病控制率降低。目前对于DMARDs及NSAIDs导致胃肠道不良反应的机制尚未完全明确。由甲氨蝶呤导致胃肠道不良反应的机制是甲氨蝶呤可影响叶酸代谢，造成叶酸相对缺乏从而出现恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲减退等症状[10]，所以临床上通过补充叶酸来对症治疗。NSAIDs引起胃肠道不良反应的可能机制是其破坏前列腺素，导致其对消化道的保护作用减弱，应用质子泵抑制剂可减少胃酸的分泌从而减少胃酸对消化道黏膜的破坏[11-12]。柳氮磺吡及硫酸羟氯喹引起胃肠道不良反应的机制目前尚不明确，故暂无明确的对症治疗药物。MTL、GAS是人体重要肠激素，具有增加移行性复合运动、促进胃肠运动和刺激胃蛋白酶的分泌等功能。多种器质性和功能性疾病如胃溃疡、功能性消化不良等均可降低MTL、GAS分泌[13-14]。

中医学认为，DMARDs可导致人体肝肾亏损、气血亏虚、痰淤互结[15]。香砂六君汤是四君子汤加木香、砂仁、半夏、陈皮组成，现代药理学研究显示，香砂六君汤具有调节胃肠蠕动、调节胃液分泌、保护胃黏膜、改善消化系统功能、增强免疫功能、调节内分泌及环核苷酸代谢等多种功效[16]。本方加薏苡仁，而薏苡仁具有镇痛消炎、抗溃疡、止泻等作用[17]，因此可增强渗湿、健脾止泻、除痹功效。

本研究结果发现常规西药联合中药治疗后患者的食少纳呆、恶心呕吐、体倦乏力、食后腹胀、大便异常等临床症状明显缓解，并且血浆MTL、GAS水平均有提高(P<0.05)，疗效优于仅用西药的对照组(P<0.05)。提示香砂六君汤加减治疗DMARDs及NSAIDs所致致的胃肠道反应有较好疗效，其机制可能是通过调节胃肠蠕动、促进胃液分泌、保护胃黏膜而发挥作用。

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Efficacy of Xiangsha Liujun granules for treatment of disease-modifying antirheumatic drug and nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related gastrointestinal adverse reactions

TANGYu-jun1,WUJin-yu2,TANGYu2,HUANGZhi-min1,QINZhi-zhou1

(1SchoolofGraduate,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China; 2DepartmentofRheumatism,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530023,China)

Objective To observe the efficacy of Xiangsha Liujun granules for the treatment of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and nonsteroidal antiinflammatory drugs(NSAIDs)-induced gastrointestinal adverse reactions.Methods Fifty-seven patients with rheumatoid arthritis who had gastrointestinal adverse reactions after taking DMARDs and NSAIDs were enrolled.And all patients were divided into observation group(n=29) and control group(n=28) using random number table.The control group was administered folic acid tablet and proton pump inhibitor,and the observation group was administered Xiangsha Liujun granules on the basis of the treatment of control group.Both groups were treated for 4 weeks.Before and after treatment,the clinical gastrointestinal symptom score,plasma motilin(MTL) and gastrin(GAS) levels were observed in both groups.Results After treatment,the scores for anorexia,fatigue,abdominal distension after eating,abnormal stool,nausea and vomiting,and the total score significantly decreased in the observation group(P<0.05).The scores for anorexia,fatigue,abdominal distension after eating,abnormal stool,and the total score in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment(P<0.05).The effective rates of observation group and control group were 96.55% and 82.14% respectively,and the efficacy of observation group was superior to that of control group(P<0.05).After treatment,the levels of MLT and GAS in the observation group increased,and were higher than those in the control group(P<0.05).Conclusion Xiangsha Liujun granules obtains a good efficacy for the treatment of gastrointestinal adverse reactions caused by DMARDs and NSAIDs,and can improve the clinical symptoms of patients with rheumatoid arthritis significantly.

Rheumatoid arthritis,Gastrointestine,Adverse reactions,Xiangsha Liujun granules,Disease modifying antirheumatic drugs,Nonsteroidal antiinflammatory drugs

唐宇俊(1990～)，男，在读硕士研究生，研究方向：中医药防治肾病风湿病。

吴金玉(1965～)，女，博士，教授，研究方向：中医药防治肾病风湿病，E-mail：gxzyydx2015@163.com。

R 593.22

A

0253-4304(2016)04-0502-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.16

2015-10-28

2016-01-18)