雌激素与轻度认知功能障碍相关性

李娜 马强 蒋志宏 代玥 高莉莉



雌激素与轻度认知功能障碍相关性

李娜 马强 蒋志宏 代玥 高莉莉

【摘要】近年来，认知功能障碍已成为威胁老年人生活质量的重要疾病，尤其是轻度认知功能障碍已成为研究热点。本研究结合轻度认知功能障碍发病机制及影响因素，分析雌激素和该疾病的相关性，并综述雌激素替代疗法和认知功能障碍的关系。

【关键词】认知功能障碍；雌激素；发病机制

随着人口老龄化进程加快，痴呆发病率越来越高，痴呆严重影响老年人的生活质量，同时还给其家庭、社会造成了沉重的负担，目前轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）成为研究热点。

1 轻度认知功能障碍

MCI是介于正常老年、轻度痴呆之间的一种过渡状态，表现为记忆障碍和（或）轻度的其他认知功能障碍，由于个体差异的存在，一些患者的社会职业或日常生活功能可不受影响[1]。MCI目前尚无统一的诊断标准，主要参考目前在临床上运用最广泛的是Petersen[2]等学者提出的诊断标准：（1）患者本人、家属或知情人提供的可靠的记忆障碍病史，（2）比相应年龄和文化程度的正常对照者记忆测验成绩低于1.5个标准差，（3）总体认知分量级表轻度异常，（4）一般认知功能基本正常，（5）排除痴呆、一切导致脑功能紊乱的躯体和精神的疾患。

MCI是正常老化变为痴呆的一个过渡阶段，很多学者研究发现MCI患者发展为痴呆的比例较高，在初步诊断MCI的患者中1年内发展成为痴呆的比例为10%～15%[3]，国外一些学者[4]对诊断为MCI患者进行了大约9.5年随访，发现MCI患者第5年发展成痴呆的占60.5%左右，而第9.5年时发现所有MCI患者进展为痴呆，同时对一部分患者进行病理切片检查是发现他们具有痴呆的神经病理改变，所有现在大部分学者认为MCI是痴呆的一个重要的危险因素，早期诊断MCI对痴呆的防治具有重要的临床意义。

MCI危险因素主要有：（1）一般情况:包括年龄、性别、家族史、人种等，尤其年龄与MCI的发生有着密切关系，研究[5-7]显示：随着年龄的增长，MCI的发病率越高，MCI的发生与年龄负相关；（2）遗传学因素：目前研究较多的有淀粉样前体蛋白（APP）基因、早衰老基因（PS）、载脂蛋白E4（ApoE4）基因、Fas基因、tau蛋白等；（3）血管性危险因素：常见高血压病、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、TIA、脑卒中等；（4）个人史:如受教育水平、绝经史等；（5）不良习惯：抽烟、酗酒、不健康饮食、缺乏体育运动等，其中对于吸烟与MCI的关系，国内外存在不一致的结论[8-9]，有学者发现吸烟可能有使认知功能下降或增加患老年性痴呆的可能，而另一些研究结论却得出相反的结论，他们认为吸烟对认知功能障碍、老年性痴呆的发生具有保护作用。（6）其他。女性围绝经期及绝经后人口数量增长，此群体的健康问题受到专家的关注，随着卵巢功能衰退后，人体内雌激素水平的变化可能会引起大脑局部脑组织结构、生理功能的改变，进而可出现焦虑、认知改变、记忆受损等临床表现，科学研究发现绝经后女性老年性痴呆的发病率比同年龄的男性高2～3倍[10-11]，

2 雌激素（conjugated equine estrogen，CEE）与MCI的关系

雌激素是类固醇性激素，包括活性强的雌二醇（E2）和活性低的雌三醇（E3），大部分雌激素由卵巢分泌，雌激素是女性的基本激素，其不仅对促进女性生殖器官的发育、诱发第二性征、产生月经、生育等起到重要作用，还能对认知功能、情绪等有一定的影响。

大量的体外细胞培养、组织培养和动物模型实验表明，在大脑皮层、海马、杏仁核、丘脑中，都可检测出雌激素受体（ER）及雌激素水平，而这些脑区域与学习记忆密切相关，尤其是皮质和海马区域神经树突数目和密度随雌激素水平波动而变化。Yaffe 等[12]学者的临床随机实验中发现，雌激素水平低的老年人其言语记忆功能下降。另一对照研究中，同样发现认知功能障碍组妇女血浆雌二醇浓度明显低于对照组[13]，学者Asthana[14]等发现服用雌激素较安慰剂组认知功能有明显改善。且分析发现词语记忆与血浆雌激素水平呈正相关。

意大利一项多中心研究发现：年龄在60～84岁的2 816名妇女中，非AD患者雌激素使用频率明显高于AD患者[15]， Kawas等[16]对绝经后妇女长达16年观察也支持雌激素对认知功能的保护作用。动物实验研究[17]发现在大鼠海马锥体细胞树突的密度和突触数量随着大鼠雌激素的变化而变化，之后建立绝经模型，发现大鼠海马区突触蛋白的表达减弱、突触数量减少。在给予雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ERT）后发现突触蛋白的表达明显增多，同时发现海马区域锥体细胞的突触密度也显著增加，由此他们认为雌激素可能有促进神突触的生长和重塑的作用。大量的实验证实：雌激素对认知障碍具有保护作用。但是雌激素对MCI的机制较为复杂，目前尚未完全阐明，可能的机制有（1）改善脑血流量：雌激素通过对内皮源性一氧化氮（NO）的调节等相关机制直接起到扩张血管的作用以及调节内皮细胞释放内皮细胞舒张因子、收缩因子，使血管扩张，改善脑血流量，改善认知功能[18]。（2）抗氧化应激：脑内氧化应激反应随着年龄的增长变得越加剧烈。具有吞噬作用的小胶质细胞作为脑组织内第一道防线，在MCI中可吞噬、降解Aβ蛋白，但是随着时间的延长，其作用逐渐减弱，在过度激活后，可产生大量神经毒性因子，比如：自由基、活性氧、过氧化氢等，进而损伤神经元，雌激素作为抗氧化剂，可抑制氧化应激和神经毒性因子对神经元的损伤，减轻线粒体氧化损伤，从而减少、延缓神经细胞的衰老，对中枢神经系统起到保护作用。（3）促进神经递质合成: 胆碱能神经递质是脑组织中重要的化学物质，雌激素主要是通过提高皮质、海马胆碱乙酰基转移酶活性，达到增加胆碱能神经功能，胆碱能神经元合成、存储和释放的乙酰胆碱（Ach），与记忆和识别功能直接相关。动物实验发现雌激素可增强乙酰胆碱转移酶活性和其mRNA表达，进而促进乙酰胆碱的释放，改变认知功能。另外，雌激素可降低单胺氧化酶活性，减少多巴胺与5-羟色胺的灭活，间接改善认知功能。（4）营养神经作用：雌激素可促进损伤脑细胞的修复，可促进神经元细胞的分化、再生，保持神经突触的生长和重塑，如诱导海马椎体细胞产生新的突触和树突。（5）调整脑内载脂蛋白E（ApoE）表达：ApoE的基因是目前被公认的痴呆最主要的危险因子，其基因位于常染色体19号染色体，ApoE具有对Aβ沉积和Tau蛋白的磷酸化有促进作用，雌激素可通过减少ApoE的表达，抑制Tau蛋白的异常磷酸化，减少 Aβ沉积，进而起到保护神经元的作用。（6）雌激素可增加脑组织海马区域葡萄糖的运输和摄取，神经元的能量得到充足的供应，达到改善神经元的功能的目的。（7）雌激素通过维持细胞内钙平衡、降低神经细胞损伤易感性，进而减缓神经元退变过程。（8）保护线粒体：线粒体内有大量的雌激素受体，雌激素可与雌激素受体结合发挥生物效应，减轻对神经元的损伤。（9）抗抑郁及焦虑，提高患者的积极性。

3 雌激素替代疗法（HRT）与MCI关系的研究

国外有动物实验发现，雌激素不仅能改善绝经雌猴的认知功能，而且还能保护有关认知功能的神经。同样，另外一动物模型试验证实：雌激素具有改善认知功能的作用。近年国内外大量临床试验结果对长期应用HRI的安全性提出质疑，HRI虽可对认知功能障碍具有一定的影响，但也有临床研究发现高水平的雌激素与乳腺癌、动脉粥样硬化、血栓性疾病等有关，在一定程度上间接增加了脑血管病和认知功能障碍的风险。类似研究发现：HRI仅对于对35～65岁年龄组的女性认知功能有益处，对于大于65岁年龄组是相反的。另一临床研究为期4年前瞻性研究时发现，高水平的雌激素并不具有保护脑功能得作用 。

4 结论

雌激素与MCI、AD都可能有着密切的关系，但是认知障碍本身的发病机制目前仍未明确，雌激素对认知障碍的作用机制有待进一步阐明，虽然HRT或许可改善认知障碍，但是其治疗认知障碍的利弊、具体使用剂量、使用时间尚无明确的统一，这些问题均需进一步研究。

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·论著·

作者单位： 116001 大连大学附属中山医院神经内科

Correlation Between Estrogen and Mild Cognitive Impairment

LI Na MA Qiang JIANG Zhihong DAI Yue GAO Lili, Internal Medicine-Neurology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, China

[Abstract]In recent years, cognitive dysfunction has become an important disease threat to the quality of life of the elderly, especially the mild cognitive impairment has become a research hotspot.In this study, combined with mild cognitive dysfunction and influencing factors and analyzes estrogen and the disease, the relation of and review of estrogen replacement therapy and cognitive dysfunction.

[Key words]Cognitive dysfunction, Estrogen, Pathogenesis

通讯作者：马强，E-mail：15543434649@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.07.096

【文章编号】1674-9308（2016）07-0139-03

【中图分类号】R749

【文献标识码】A