中医药干预PPARs及其通路治疗冠心病的研究进展*

杨凯伦，徐一兰，殷　佳，周好波，高　杉，于春泉

（天津中医药大学，天津　300193）



·综述·

中医药干预PPARs及其通路治疗冠心病的研究进展*

杨凯伦，徐一兰，殷佳，周好波，高杉，于春泉

（天津中医药大学，天津300193）

过氧化物酶增殖物激活受体（PPARs）作为一类由配体激活的核转录因子超家族成员，属于Ⅱ型核受体超家族，控制细胞内多种代谢过程，具有广泛的生理和病理学功能。PPARs具有调节与脂代谢和葡萄糖代谢相关基因的功能，可直接下调促炎基因转录或间接影响脂代谢的转录效应来调控炎症反应。PPARs具有多效性，参与多种疾病的病理形成过程，例如肥胖、糖尿病、冠心病以及某些肿瘤疾病，因此是多种疾病的重要治疗靶点。文章就PPARs与冠心病的发生发展关系以及中药的干预作用作一概述。

PPARs；冠心病；中医药

冠心病（CHD）是心血管疾病的一种，指冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞。2012年估计有1 750万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的31%，其中超过四分之三发生在发展中国家，大多数亚洲国家心血管疾病患病几率更高，尤其是中亚地区。2009年，中国人大约有300万人死于心血管疾病，其中死亡率最高的是CHD［1］。Madisetty MK等［2］通过对CHD患者以及心血管疾病（非CHD）患者和健康人的颈动脉内膜中层厚度、氧化应激生物标志物分析发现，颈动脉内膜中层厚度和氧化应激生物标志物均可以用来评估CHD早期患者，其中颈动脉内膜中层厚度还可以作为一个可量化的风险因素。因此，研究CHD的分子生物学机制对CHD的防治十分必要。

Grundy SM认为血脂异常导致的动脉粥样硬化、高血压、胰岛素抵抗、高葡萄糖、血栓形成前状态、前炎症状态均属于代谢综合症范畴，而且代谢综合征是CHD的危险因素之一［3］。PPARs是代谢综合症中一类重要的分子，在1990年由Issemann等发现的一种新的甾体激素受体，因它能被一类脂肪酸样化合物过氧化物酶体增殖剂激活，被命名为过氧化物酶增殖物激活受体。近年研究显示PPARs具有众多生理病理功能，例如调节血管紧张度、参与炎症、维持能量稳态等，因此是高血压、糖尿病、CHD等多种疾病的治疗靶点。其治疗CHD的机制可能是PPARs通过抑制炎症因子的表达、抑制平滑肌细胞和内皮细胞增殖及迁移达到逆转心肌肥厚，改善胰岛素抵抗和脂质代谢障碍，进而抵抗动脉粥样硬化和改善心血管病理性重构［4-5］。由此认为PPARs可能在CHD中发挥着重要的负性调节作用。

1　PPARs的结构及分类

PPARs作为一类由配体激活的核转录因子超家族成员，是非甾体核受体家族，通过与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体来发挥作用。目前已发现存在PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ 3种不同的PPARs亚型，对多种内源性配体产生应答，例如：类固醇、类维生素A、胆固醇代谢物［6］。3种亚型具有相似的组织结构，分别由位于不同染色体的高度种间保守基因序列编码，各自配体在各种代谢通路和组织中的亲和力、表达、活性不相同。PPARs蛋白具有同源性，在能量代谢中通过不同机制发挥转录激活或转录抑制作用来诱导或阻遏靶基因的表达［4］。

PPARs亚型拥有5～6个结构区域以及A/B、C、D、E/F4个功能区域。A/B区是不依赖配体的保守性较低的区域，各亚型在这个区域的结构也相差较大，在某些情况下会作为有效的转录激活因子，为蛋白磷酸化提供位点，或者直接和其他受体区域、调节蛋白相互作用。由70个氨基酸序列构组成了DNA结合（DBD）即C区，含有两个高度保守的锌指序列用于和目标基因上的过氧化物酶体增殖物反应元件（PPRE）结合。铰链区即D区，为辅酶因子提供对接位点。C端的E/F区是配体结合区（LBD），可以激活PPARs与PPRE的结合，并且该区氨基酸序列的不同使各亚型的PPARs对不同配体产生亲和力［6-7］。

PPAR-α主要在肝脏、骨骼肌组织中表达，在心、肠、肾、褐色脂肪组织中也有表达［7］。PPAR-α基因位于人类染色体22q12.2-13.1［8］。PPAR-α是机体调控脂肪酸代谢的重要因子之一，活化后可以调节线粒体脂质过氧化物酶体和微粒体中与脂肪酸氧化有关的基因。PPAR-α基因失活导致大量的脂质聚集于肝脏，引起低血糖症、低体温、低血酮症等现象［9］。PPAR-α在抑制细胞增殖和肿瘤形成中也起到重要作用。其分子机制可能是PPAR-α作为E3泛素连接酶控制内源性B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）蛋白的稳定性降低癌细胞化疗抵抗［10］。

PPAR-β/δ存在于身体各个组织中，在肝脏、食管、肠、肾、骨骼肌中表达最高［11］。PPAR-β/δ基因位于人类染色体6p21.1-21.2［8］。PPAR-β/δ的激动剂可以增强骨骼肌细胞中的脂肪酸氧化，降低血清甘油三酯含量，增加血清高密度胆固醇含量和促进胆固醇的逆转运，维持葡萄糖稳态等，但目前对PPAR-β/δ的研究还不够深入［12］。研究表明激活PPAR-β/δ可以促进磷脂转移蛋白的表达，可能调节磷脂转移蛋白介导的前β-高密度脂蛋白（β-HDL）形成以及巨噬细胞胆固醇外流［13］。

PPAR-γ主要在脂肪组织中表达，也在肝、肠、肾以及免疫系统中的骨髓、单核细胞、巨噬细胞中表达。PPAR-γ基因位于人类染色体3p25［8］。PPAR-γ又可分为3个功能基本相同的亚型，PPAR-γ1、PPAR-γ2、PPAR-γ3。PPAR-γ基因包括9个外显子，长约100 kb［14］。PPAR-γ在脂代谢和葡萄糖代谢中均位于重要地位，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切［15］。此外PPAR-γ具有抗炎、抗凋亡、抗心肌缺血再灌注损伤等作用［16］。

2　PPARs在CHD中的功能

PPARs除了脂代谢功能还具有许多其他生理病理作用，例如细胞外基质重塑、氧化应激、炎症反应等［17］。此外，许多研究报道了PPARs在CHD中具有重要的生物学作用，例如PPARs以及其共同受体和共激活剂可以调节心脏能量代谢等［18］。

研究者发现PPAR-α对心肌脂肪酸和葡萄糖的利用十分重要。PPAR-α通过控制主要的游离脂肪酸氧化酶表达调控心肌脂肪酸代谢导致心肌紊乱。但是缺乏PPAR-α的小鼠不总是明确表现出心肌紊乱，可能是因为PPAR-α对葡萄糖具有上调作用，心肌应力期间这种代偿表现并不足够引起变化的［19-20］。此外，大量研究表明PPAR-α可通过调节血管功能来影响CHD。Neerupma Silswal等［21］通过对敲除PPAR-α基因的小鼠血管功能的研究发现，其血管平滑肌的收缩功能正常但动脉导管中内皮功能受损，eNOS表达降低，过氧化物水平升高，NO水平降低，而且NO水平的降低是由活性氧（ROS）导致的。因此PPAR-α可能通过抑制ROS来维护内皮功能稳定并参与调控血管功能。

PPAR-γ是较早得到人类关注进行研究的亚型，尤其是PPAR-γ在炎症、动脉粥样硬化中的作用。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是已知的促动脉粥样硬化的炎症因子之一。TNF-α可以促进内皮细胞中低密度脂蛋白（LDL）介导的转胞吞作用，同时刺激皮下血管壁保留LDL，是动脉粥样硬化形成中的关键因子之一。因此抑制转胞吞作用可以抑制TNF-α作用从而抗动脉粥样硬化。在这个过程中NF-κB 和PPAR-γ被激活后，协同上调了转胞吞作用相关的蛋白表达。因此NF-κB和PPAR-γ是治疗动脉粥样硬化的靶点［22］。PPAR-γ与心肌肥大的相关研究也是研究中的热点，并取得一定成果。例如在心肌细胞特异性缺乏PPAR-γ小鼠在心肌肥大病理过程中保存了心肌的收缩功能，来自敲除PPAR-γ基因的小鼠的孤立心肌细胞长度会增加，这有助于观察心肌肥大的病理过程，但PPAR-γ基因特异性缺乏的小鼠模型中PPAR-γ相关基因的表达外形没有改变，这可能和代偿机制相关，涉及到了PPAR-γ其他亚型［23］。心肌细胞特异性缺乏PPAR-γ下调了脂肪酸氧化相关基因蛋白表达，增加了脂肪酸的利用，然而葡萄糖利用并没有改变，这导致了普通的心肌肥大并降低了心功能［24］。并且特异性敲除PPAR-γ的小鼠的NO介导的血管舒张作用会损伤，从而导致内皮功能受损，引起动脉粥样硬化等病理表现［25］。与此同时，PPAR-γ与高血压、心肌纤维化等也有密切关联。最新研究表明激活脑PPAR-γ可以降低下丘脑室旁核的炎症反映和肾素-血管紧张素系统活性，从而可以治疗血管紧张素II依赖的高血压［26］。PPAR-γ激活还具有抗纤维化的作用，这是通过限制心肌纤维化的关键步骤即成纤维细胞增殖分化来实现的［27］。此外，研究人员首次证明在人类中PPAR-γ/脂联素通路通过内分泌或旁分泌作用直接降低心肌烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐氧化酶活性，从而可能有抑制心力衰竭的作用［28］。

PPAR-β/δ因为在组织中分布广泛，心脏中含量较少，与CHD相关的研究相对较少。但也有研究发现特异性敲除PPAR-β/δ的小鼠其主动脉和颈总动脉中的内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张机能均受损，从而引发动脉粥样硬化的形成［29］。还有研究发现人类血小板和晚期内皮祖细胞间存在着一种协同交互作用，这与血管重建密切相关。内皮祖细胞中PPAR-β/δ的激活可以增强这种相互作用，因此PPAR-β/δ激动剂对于治疗CHD可能有一定意义［30］。

3　中药通过PPARs及其相关通路对CHD的干预作用

3.1中药单体成分通过PPARs及其相关通路对CHD的干预作用Yan L等［31］通过对自发性高血压大鼠模型进行实验研究发现槲皮素可以上调PPAR-γ的表达，并且抑制AP-1信号通路从而使下游与心肌肥大相关基因脑尿钠肽（BNP）、心房钠素肽（ANP）的转录水平降低，抑制心肌肥大。Cheng W等［32］通过对烟酰胺联合链脲佐菌素诱导2型糖尿病小鼠模型进行缺血再灌注的研究发现葛根素可以治疗心脏功能紊乱。这可能与葛根素通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）和PPAR-α信号通路应答机制来调节能量代谢有关。Rani N等［33］研究发现白杨黄素通过活化PPAR-γ抑制视皮质高级糖基化终末产物及其受体介导的氧化应激严重炎症反应来显著改善异丙肾上腺素诱导的心肌损伤糖尿病大鼠模型。Meng Z等［34］通过研究自发性高血压大鼠模型发现姜黄素可以抑制血管紧张素II诱导的心肌成纤维细胞的产物结缔组织生长因子（CTGF）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）以及细胞外基质（ECM），并且降低了大鼠的心肌纤维化程度。姜黄素抑制心肌纤维化的作用可能部分依赖于PPAR-γ和转化生长因子-β/磷酸化细胞信号转导分子2/3（TGF-β/Smad2/3）信号通路的相互作用。Abbass Ghanbari-Niaki等［35］通过对雄性Wistar大鼠进行实验研究发现黑山楂水提物可以增加大鼠心脏中三磷酸腺苷结合转运蛋白A1（ABCA1）和PPAR-α的基因表达，从而减少动脉粥样硬化的风险。Agrawal YO等［36］通过对糖尿病合并的大鼠模型进行研究发现橙皮素通过PPAR-γ相关机制降低氧化应激反应、增加血流量，从而发挥心脏保护作用。李叶丽等［37］通过百合碱诱导的大鼠心室重构模型研究发现蛇床子素可能通过上调PPAR-α、PPAR-γ表达改善大鼠右心室重构。

3.2中药复方通过PPARs及其相关通路对CHD的干预作用郭彩霞等［38］通过对心力衰竭大鼠模型的研究发现心复力颗粒能够调节PPAR-α和内皮素-1的表达从而改善心力衰竭大鼠模型的心肌能量代谢。心肌能量代谢的改变在心衰的发生发展过程中起到重要作用，因此心复力颗粒可用于治疗心力衰竭。张元琛等［39］通过对SD大鼠注射链脲佐菌素并喂养高脂饲料建立的糖尿病合并动脉粥样硬化大鼠模型的研究发现回药复方软化动脉胶囊可以提高主动脉PPAR-γ mRNA的表达，从而改善糖尿病合并动脉粥样硬化大鼠，并显著降低血糖。陈宇［40］对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化模型进行研究发现四逆汤可能通过上调大鼠心肌组织中PPAR-α、PPAR-γ表达同时下调炎症因子细胞间黏附分子1（ICAM-1）和细胞因子转化生长因子β1 （TGF-β1）表达来改善大鼠心肌纤维化程度。靳取等［41］对原发性高血压大鼠的研究发现解毒通络饮可能通过PPAR-γ途径抑制TNF-α、TLR4等炎症因子的转录与复制发挥其治疗作用。吴圣贤等［42］研究解毒活血法对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的影响发现四妙勇安汤可以通过提高斑块内PPAR-γ的表达和抑制炎症因子表达，稳定易损斑块，进而防治动脉粥样硬化。颜晓睿等［43］对ApoE-/-小鼠进行研究发现，捜风祛痰中药稳斑汤可以通过影响PPAR-γ通路来抑制炎症反应，影响动脉粥样硬化斑块的形成，稳定斑块，延缓疾病进程。

4　小结

综上所述，PPARs参与CHD的发生发展过程中。中药通过PPARs在防治CHD方面取得了一定的进展，但尚不能完全治愈CHD。此外，高质量中药复方的研究较少，现有的研究尤其是中医药方面的研究还不够深入，需要更多层次和深入的研究，才能更明确地阐释PPARs与CHD的关系及中医药干预治疗的机制。这也对开发和研制新型PPARs激动剂以及中药现代化有一定意义。

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（本文编辑：滕晓东，马英）

Research progress on intervention of traditional Chinese medicine on coronary heart disease through PPARs and related signaling pathways

YANG Kai-lun，XU Yi-lan，YIN Jia，ZHOU Hao-bo，GAO Shan，YU Chun-quan
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs），a member of type II nuclear receptor superfamily，belong to the nuclear family of ligand activated transcriptional factors.PPARs affect the level of cell metabolism and undertake a variety of physiological and pathological role.The main function of PPARs is to regulate related genes of carbohydrate and fat metabolism.Moreover，PPARs are also known to regulate inlammatory processes through the directly or indirectly down-regulatory effect of transcription of proinflammatory genes or lipid metabolism.PPARs，which provide a key target for drugs，play an important role in the pathogenesis of many diseases，such as obesity，diabetes mellitus，coronary heart disease and some tumor，due to its pleiotropic effects.This paper reviews the relationship between PPARs and development of coronary heart disease，as well as the intervention of traditional Chinese medicine.

PPARs；coronary heart disease；traditional Chinese medicine

R541.4

A

1672-1519（2016）08-0503-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.08.15

2016-04-20）

国家重点基础研究发展计划（973计划）项目（2014CB542902）；国家自然科学基金项目（81403198）。

杨凯伦（1989-），女，硕士研究生，研究方向为中药药理学。

于春泉，E-mail：ycq-4@163.com；高杉，E-mail：bianjibugs@163.com。