抗高血脂药物的研究进展

侯晅，戴学文，房志仲

(天津医科大学药学院，天津 300070)

抗高血脂药物的研究进展

侯晅，戴学文，房志仲

(天津医科大学药学院，天津 300070)

血脂过高会严重危害人体健康，随着经济的发展，高血脂及其相关疾病患病率的日益增加已经不容忽视。通过分析高血脂的形成原因，列举其对心脑血管、血糖和肝功能等方面的影响，总结了现阶段高脂血症的预防及治疗方法，并根据药物的不同作用分类介绍，最后阐述了药物联用的重要性及合理应用。

抗高血脂药，药物联用，治疗

高血脂一般指高脂血症，即由于脂肪代谢紊乱导致体内血脂水平过高而引发的疾病。虽然目前国际上尚无统一的诊断标准，但在实际操作中若血清中总胆固醇(TC)大于5.72 mmol/L或高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)小于0.91 mmol/L又或者甘油三酯(TG)大于1.70 mmol/L，一般即可定为高脂血症。据统计，全世界每年有3 000万人死于高血脂引起的相关疾病。我国冠心病的发病率、病死率也明显上升，10年内高血压患者增加了25%，目前高血压患者总人数已达到2亿人左右。现代医学研究表明，血脂的异常与心血管疾病的发生有很大的关系，因此降血脂与降低冠心病的发病率和病死率具有十分密切的关系。近几年人们比较关注降脂药物的研究，以增加对心脑血管疾病的预防和治疗能力以及科研的学术水平。降脂药物能发挥延缓或减轻动脉粥样硬化病变发展的作用，并且这些作用都已通过临床医学证明。社会的迅猛发展，使人们的生活水平稳步提高，但是逐渐上升的心脑血管疾病患病率却不容忽视，而高脂血症又是这其中的危险因素。适量运动、健康饮食以及降脂药物治疗都是预防和治疗高脂血症的主要方法。

1 引发高脂血症的因素

1.1 饮食因素

1.1.1 高胆固醇饮食 苏畅等[1]从“中国健康与营养调查”资料中选取调查，以1991—2009年间50岁及以上的健康人群为调查对象，计算他们每日的平均胆固醇、脂肪摄入量和脂肪的供能比，并与适合中国居民膳食脂肪的摄入量进行比较，得出结果：在这期间，九省区中老年居民胆固醇和脂肪的摄入量不断增多，脂肪的供能比也在不断增多，到2009年，男性中老年居民胆固醇和脂肪摄入量分别为270.8 mg/d和81.9 g/d，脂肪供能比为31.8%；女性中老年居民上述指标则为238.5 mg/d、70.4 g/d和32.2%。

1.1.2 高糖饮食 人体总热量的76%～79%就是糖，而8.4%～10.6%则为脂肪。低脂高糖是现阶段我国人群膳食的基本情况。统计显示，高脂血症发生率则已经高达11%，且最多见的是内源性高甘油三脂血症。首先由于饮食中过高的糖摄取量，致使血糖升高，相应的胰岛素分泌增多，导致引发了高胰岛素血症，使得作为脂蛋酶抑制因子的载脂蛋白CⅢ(Apo CⅢ)浓度升高，进而脂蛋白酯酶活性减小，VLDL及乳糜微粒中甘油三酯水解受到抑制，最终形成高甘油三酯血症。

1.1.3 高饱和脂肪酸饮食 脂肪是由脂肪酸构成的，不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸同时存在于绝大多数自然界中的脂肪分子。作为人体中不可缺少的营养物质，饱和脂肪酸对于保持人体的健康发挥着十分重要的积极作用，但是过度食用会增加人体低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的含量，并且抑制LDL受体活性，加速形成调节性氧化类固醇、降低LDL受体的亲和力、加速胆固醇在肝脏中合成、降低LDL受体在细胞表面的活性以及加速无活性等，都是导致LDL受体活性受到饱和脂肪酸抑制的主要原因。

1.1.4 饮酒 乙醇在体内氧化过程中，氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)被大量地还原成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，这一过程可以促进TG大量合成；如果一次性摄入大量乙醇，储存脂肪可被儿茶酚胺的作用动员起来，从而使血中TG的水平增高；同时，由于乙醇的刺激使得脂肪酸被脂肪组织释放，进而加速TC和TG合成，导致血脂的清除速度减慢，脂类分解、代谢能力也会明显下降[2]。

1.2 生活习惯

1.2.1 运动 长期坚持体育锻炼能降低血脂，并能显著预防动脉粥样硬化。有氧训练对脂质的调节作用优于无氧训练，有氧运动可减少体内TC、TG以及Apo B水平，还能显著减少全血和血浆的黏度以及全血的还原黏度，进而对高血脂的多项血液流变学指标具有改善作用[3]。

1.2.2 吸烟 烟草中的尼古丁对心脏有刺激作用，使心率加速、血管收缩、血压升高。同时，钙盐和胆固醇等物质也会在尼古丁的促使下沉积在血管壁，并且导致脂肪及糖的代谢异常，加速动脉粥样硬化的形成。另外，短期内过量地吸烟甚至会造成心肌梗死而最终引发患者死亡。有研究显示，无吸烟史的健康受试者体内的HDL的抗趋化性、抗氧化性和介导的胆固醇外流率以及血浆PON-1(对氧磷酶-1)活性明显高于吸烟者，吸烟者体内的MMP-9、IL-6和hs-CRP含量明显高于不吸烟健康受试者。通过戒烟可使健康吸烟者体内的PON-1活性得到平复，从而使MMP-9和hsCRP的含量降低[4]。

1.2.3 肥胖 肥胖会导致体内血浆中胆固醇水平升高，其作用机制主要为：肥胖可导致胆固醇合成增多，LDL受体的合成减少；加快含载脂蛋白的脂蛋白的输出，促进LDL的生成。此外肥胖还会导致HDL的水平降低[5]。

1.3 年龄和性别因素 由于肝内胆固醇的含量会随着年龄增加而增多，同时胆汁酸的合成减少也会增加肝内胆固醇的含量，从而致使老年人体内的LDL受体活性减弱。另外，血脂在性别之间也存在差异：相对于男性，女性在50岁前LDL和TG明显较低，而HDL明显较高。对于人类和哺乳动物而言，雌激素能够使LDL受体的活性增加。针对性别因素结果显示降脂治疗女性应在绝经期后最适合，而男性应尽早。

1.4 遗传因素 高脂血症根据形成原因不同分为两类，即继发性和原发性高脂血症。原发性高血脂受遗传因素的影响。遗传引起的高脂血症有多种机制，有些高脂血症发生在细胞水平上，这些高脂血症的主要表现为存在于细胞内的某些酶(例如脂蛋白酶)以及细胞表面的脂蛋白受体的缺陷。而载脂蛋白E(Apo E)的基因多样性是影响血浆脂蛋白最重要的遗传因素。

2 高血脂的危害

导致心脑血管疾病的元凶是高脂血症。在中国，患有高血脂的大约有9 000万人。HDL作为一种保护因子，对动脉粥样硬化有预防和逆转作用，其可以防止胆固醇在动脉内膜上沉积，还可以促进细胞中向外转运胆固醇的过程，进而阻止动脉硬化的形成。作为提供胆固醇的脂蛋白，VLDL和LDL水平的增高会促使肌体形成动脉粥样硬化，因此造成动脉硬化的主要因素包括甘油三酯升高、高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白升高。

2.1 对心血管的影响 高血脂主要影响冠状动脉，致使冠状动脉硬化，从而引发心绞痛、心肌硬化和心肌梗死等。2002年全国调查结果显示：成人的血脂异常患病率为18.6%，其中高胆固醇血症达到2.9%，高甘油三酯血症达到11.9%，低高密度脂蛋白血症达到7.4%，目前估计至少有2亿血脂异常者，心血管病发病的主要危险因素是血脂异常中的高胆固醇血症[6]。

2.2 对脑血管的影响 多项研究表明，急性期卒中患者的LDL-C、HDL-C、TG及TC水平均下降，且血清总胆固醇水平越低，病情越重，预后也就越差[7]。TG水平与缺血性卒中风险呈正相关，而作为脑血管疾病的危险因素，血脂异常也日益受到人们的重视。LDL-C水平升高是卒中的危险因素，同时HDL-C水平下降可能会增加缺血性脑血管病的风险。

2.3 高血脂可引起高血糖 由于血糖与血脂关系相当密切，大多数糖尿病患者均伴有不同程度的高血脂，于是有专家提出糖尿病所形成的继发性病变为高血脂的观点；另外，如果一个伴有高血脂病症的肥胖者，因为胰岛素受体数目的减少，造成胰岛素的抵抗，而最终则会引诱糖尿病发生。

2.4 高血脂可引起高血压 因为高脂血症是导致冠状动脉粥样硬化的重要因素，而当冠状动脉发生粥样硬化后，会引诱血管发生痉挛进而诱发高血压；另外，高血脂与血管的外周阻力、动脉壁弹性以及血液的黏稠度都有着紧密的关系，而且这几种因素会直接影响血压；所以高血脂会诱发高血压。在对1 800例30岁以上体检人群中的1 140名男性进行高血压和高血脂的相关性分析研究时发现[8]，血脂异常会明显地增加高血压的危险性和发病率。

2.5 高血脂可导致肝功能损伤 张玮[9]观察并比较分析了1 626名进行体检的人中的肝功能检测指标谷丙转氨酶升高的发生率，体检者分为非高血脂者和高血脂者。结果表明，非高血脂组ALT升高检出率明显低于高血脂者，差异有统计学意义。长期高血脂会形成脂肪肝，而如果肝动脉受损，出现粥样硬化，则会导致肝硬化。

3 高血脂的药物治疗

3.1 药物治疗

3.1.1 他汀类 他汀类是从20世纪70年代开展的，大量临床试验证实其是一种具有显著调脂疗效的甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，也是目前临床应用最为普遍的一类可以调节体内血脂浓度的药物。他汀类药物的调脂机制为抑制肌体胆固醇的生物合成[10]。阿托伐他汀和洛伐他汀等都是近年来常用的该类药物。他汀类药物的适用范围是胆固醇吸收较少，而合成胆固醇较多的患者。在他汀类药物中，阿托伐他汀可竞争性抑制肝细胞中TC的合成，同时可以使LDL-C受体的合成增多，这是一种代偿性的增多，从而使LDL-C的降解也增多，因此可有效地降低TC和LDL-C的水平，并可明显地降低TG的水平，同时可使血清中HDL-C水平增高。阿托伐他汀用于以TC和TG均增高的混合型高脂血症的疗效更为显著。临床上使用其钙盐的形式，即阿托伐他汀钙。吴荻[11]以某院抽取的90例高血脂患者为研究对象，均为2006年2月—2010年2月进行住院治疗的患者，研究方法是让患者口服阿托伐他汀钙，治疗的时间为4周，主要观察在使用阿托伐他汀钙治疗前和治疗后体内的血脂水平变化及有关不良反应。结果发现使用阿托伐他汀钙治疗后，患者TC、TG和LDL-C水平明显比治疗前的水平低，而HDL-C水平显著升高，所得的结果均具有统计学意义(P<0.05)。并且在阿托伐他汀钙治疗过程中没有1例严重的不良反应发生。因此说明阿托伐他汀钙治疗高脂血症不仅效果十分肯定，发生不良反应的概率也小，适合临床推广。现在临床上使用的阿托伐他汀钙有片剂和胶囊剂两种剂型。雷永芳等[12]以武汉市34家医院在2011—2013年间用药为研究对象，以有关调血脂药物的种类、销售金额和用药频度(DDDs)等为评价指标进行研究分析，结果表明，这些调血脂药物的年度销售总金额逐年增长，其中排前3名的调血脂药物依次分为他汀类、中药类和贝特类，且DDDs值前4名基本全都是他汀类药物。这说明他汀类药物在武汉市调血脂药物市场中仍然占据着最主要的地位，其中阿托伐他汀钙是使用范围最普遍的一个药物。

但是，同时必须重视他汀类药物带来的不良反应，即他汀类相关性肌病。2001年横纹肌溶解症等致死性不良反应的出现(拜斯亭事件)，引起了国内外学者开始广泛地关注他汀类药物引起的肌毒性。他汀类相关性肌病的主要表现为肌炎、肌痛、横纹肌溶解症。他汀类引起肌病的主要机制尚不清楚，目前有研究可能和以下五个方面有关：①细胞膜兴奋性改变；②线粒体功能异常和辅酶Q10缺乏；③钙稳态的障碍；④硒蛋白减少；⑤遗传因素。因此在使用他汀类药物时应掌握好药物剂量，从小剂量开始，使用药物治疗一段时间后保证没有任何不良反应发生，方可根据实际情况适当增加剂量，并关注患者的特殊心理、病理因素，必要时监测CK及肾功能[13]。为了减少他汀类药物剂量，必要时可以采用联合用药。有关他汀类药物与其他降血脂药物的联合用药则在本文后面进行详细的叙述。

3.1.2 贝丁酸类 贝丁酸类主要代表药物有苯扎贝特、非诺贝特和吉非罗齐等，主要适用于动脉粥样硬化血脂异常的患者。其中非诺贝特与其他同类药物相比，临床使用率较高，同时还有其他一些非调血脂的作用，这些作用包括抗炎、抗凝和降尿酸[14]。非诺贝特是一种渗透性高、溶解度低的药物，这种药物在生物药剂学分类系统(BCS)中被认为是Ⅱ类药物，这类药物限制在体内吸收的主要步骤是溶出速度。由于普通的非诺贝特制剂溶解度较小同时溶出速度较慢，因此会导致其在体内不能完全吸收，从而影响非诺贝特的疗效和临床应用。为了解决这一问题，可以使用环糊精包合物、微粉化技术、纳米结晶技术等制剂技术来增加非诺贝特的体外溶出度，从而使药物的生物利用度增大。

3.1.3 烟酸类 虽然烟酸是B族维生素的一种，但超过维生素作用的剂量时就能起到调节血脂的作用。烟酸类药物具有广范的调脂作用，因此可作为辅助或单一的治疗用药，主要适用于高甘油三酯血症和混合性高脂血症患者。阳军[15]在研究烟酸对动脉粥样硬化和脂肪细胞功能的影响及其机制时，选择了12只健康雄性新西兰兔，予高胆固醇饲料8周，形成高胆固醇兔模型后，再随机将这些模型分为3 组。烟酸治疗组：该治疗组的雄兔在饲养予高胆固醇饲料的同时使用烟酸缓释剂；高胆固醇组：只是单纯的饲养高胆固醇饲料，但不使用烟酸缓释剂；另外选择一组对照组，该对照组只给予普通饮食。实验结束后，选取3 组兔的腹股沟皮下脂肪，对脂肪细胞进行培养。结果表明烟酸治疗能使血脂谱显著改善，并且能降低高脂血症兔脂肪及血清分泌瘦素的水平，增加由HDL诱导的脂肪细胞胆固醇的流出率，并且可以减慢主动脉粥样硬化斑块在高脂血症兔体内的形成。

3.1.4 树脂类 该类药物包括考来烯胺和考来替泊，其主要是干扰胆汁酸肠肝循环过程，促使胆固醇从体内排泄，并且树脂类调酯药均为口服不被肠道吸收的高分子阴离子交换树脂。胆汁酸减少也会影响食物中胆固醇的吸收，促进LDL受体合成，LDL代谢加快进而使血中胆固醇浓度降低。剂量的大小影响其降低TC及LDL-C的能力。树脂类药物可作为首选的条件为LDL-C水平明显升高(>8.9 mmol/L)而TG水平在正常范围内(<11.1 mmol/L)。服用树脂类药物后，总胆固醇水平可降低10%～20%，LDL-C可降低15%～25%，但是树脂类药物对任何类型的高甘油三酯血症均不起作用。新研究发现考来烯胺可调节胆汁酸合成的基因[16]。

3.1.5 抗氧化剂 普罗布考是一种抗氧化剂，能显著减缓纯合子及杂合子型高胆固醇血症、非家族性和家族性高胆固醇血症。其主要通过减少胆固醇的合成量及加快胆固醇的清除速率的方式来降低血清中胆固醇的浓度：①竞争性抑制胆固醇合成系中的相应酶，从而导致体内胆固醇的合成量减少，相应地载脂蛋白B的合成量减少，进而使LDL-C生成量减少。②使血浆中胆固醇酯转移蛋白的水平增加，改变载脂蛋白的结构，减少其合成，并增加载脂蛋白E mRNA的表达水平，升高载脂蛋白E水平，进而使胆固醇逆运转系统的活性增强，加快外周组织(包括病变的动脉壁)将胆固醇转运到肝脏的过程[17]。同时普罗布考对高密度脂蛋白也具有调节作用。虽然普罗布考降低了血浆中HDL-C的水平，但由于其加快了胆固醇的逆向转运过程，因而表现有较明显的抗动脉粥样硬化的作用。

3.1.6 依折麦布 人体胆固醇的1/3来源于外源性食物的吸收，其余则是来自内源性合成。依折麦布是全球首创的选择性胆固醇吸收抑制剂，主要抑制外源性吸收胆固醇的途径。其通过口服迅速被吸收，并产生广泛的结合反应，生成能在小肠细胞的刷状缘发挥作用的依折麦布-葡萄糖苷酸，令NPC1L1转运蛋白的活性减小，从而可以有选择性地减少来自于胆汁和膳食中的胆固醇，并抑制胆固醇通过小肠壁转运到肝，进而使得胆固醇存储量减少，LDL受体合成增加，LDL-C水平相应降低。因为该药分子量较小，所以在小肠细胞进行葡萄糖醛酸化反应后，能通过肠黏膜绒毛迅速进入门静脉，由肝入胆，然后进入小肠，不断重复此过程，使其葡萄糖醛酸化物总保持在肠黏膜绒毛上，从而减少肠道吸收的胆固醇[18]，其作用时间也相对较长。依折麦布与常用的临床药物之间一般不会发生反应，尤其是对他汀类药物的药代动力学几乎没有影响。另外，该药不但不影响胆固醇的合成以及胆酸的排泄，同时对小肠内其他脂类和脂溶性维生素的吸收也没有影响[19]。大量临床试验证实依折麦布有显著的降脂作用和安全性。但是由于该药可能会引发皮疹、荨麻疹和血小板减少性紫癜等不太常见的不良反应，甚至会导致肌肉骨骼损害，因此还需要进行长期的干预试验来检测联合用药的不良反应[20]。

3.1.7 中药 近年来，在治疗高血脂方面各家中医学者均有建树。比如侯小青等[21]在总结了其师把高血脂归于气血津液范围的经验之后，提出了高脂血症本虚标实，治疗时应以健脾化湿、疏肝理气、滋补肝肾及化痰消瘀为主要治疗方法。李玉兰[22]指出，饮食的不节制、情志失调、腑气的不通畅等都是高脂血症产生的主要原因，所以建议从瘀血和痰湿角度来论治本病。王永泽等[23]认为，高脂血症主要为肝脏疏于疏泄，进而影响脾胃的运化、气机的调畅及津血的输布和代谢过程，认为治疗高脂血症应从肝方面进行论治。郝爱荣等[24]认为，痰瘀体内、痰浊是产生本病的主要病理基础，主张从脾、肝、肾三脏来论治本疾病。虽然多途径、多靶点、全方位、多环节等是中药治疗高血脂的特点，中西医结合及中药复方在临床应用上的研究仍具有广阔的空间[25]。

3.2 外科手术治疗 外科手术治疗包括肝脏移植和部分小肠切除等，但现在基本上已不采用。

3.3 透析疗法 虽然通过血液体外转流的方法能够降低TC和LDL-C水平，但是该法对HDL-C和TG却不起作用，而且作用效果一般也只持续1周左右。所以目前对高血脂的治疗方法主要仍为药物治疗。

3.4 基因治疗 基因治疗是一种有希望的疗法，尤其是针对于由单基因缺陷所导致的家族性高胆固醇血症的治疗，但目前基因治疗的技术还不够成熟[26]。

4 降脂药物的联用

降脂药物的联用目的主要包括以下方面：①全面地调整和优化每项血脂指标，从而减少主要心血管事件的风险率；②避免因加大某单一药物剂量而导致严重不良反应的同时，增加LDL-C达标率。因此在临床应用时需在保证安全性的前提下，根据患者血脂异常的不同情况，再选择不同的药物进行联用。2012年美国心脏病学会(ACC)在年会上发布了中国高血脂调查现状，调查对象是来自于中国19个省市中84个中心的12 244例门诊患者，调查范围是对其LDL-C达标率进行了评估。该评估表明，虽然相比而言，使用瑞舒伐他汀的患者LDL-C达标率最高，但也只有51%；只使用他汀类来降低LDL-C水平，达标率最高也仅有55%左右[27]。相对于单用他汀类药物或其他调脂药物，联合用药可以达到更高的达标率，同时还可以降低不良反应的发生率。但目前我国仅约3%的医生会选择联合用药，他们主要是担心一些安全性上的问题，因为联合应用调脂药物可能会导致肌病和肝功能损伤。

《中国成人血脂异常防治指南》指出：“由于他汀类药物的作用显著、不良反应较少、可以起到减少患者总病死率，同时达到降脂目的外的其他多效性的作用，因此联合降脂方案主要包括他汀类药物和其他降脂药”。

4.1 依折麦布联合他汀类药物 依折麦布可发挥选择减少植物甾醇和小肠胆固醇的作用，从而减少肝脏中胆固醇的存储量，促进胆固醇的从血液中清除[28]。有研究显示[29]，依折麦布与他汀类药物合用能从外源和内源双途径来控制血浆中的胆固醇水平，从而进一步降低LDL- C水平。由于依折麦布不是经过细胞色素P450同工酶的代谢，所以与其他药物合用时不容易发生药物之间的相互作用。小剂量阿托伐他汀与依折麦布联合使用的降脂效果要比单用较大剂量阿托伐他汀疗效好，并且耐受性良好[30]。

4.2 贝特类药物联合他汀类药物 有研究表明[31]，非诺贝特联合阿托伐他汀与两者单独使用时相比，能较好地降低2型糖尿病患者的TG和LDL-C水平。二者联用时患者的LDL-C水平降低了46%，达到目标的为97.5%(<5.6 mmol/L)；TG水平降低50%，HDL-C水平升高22%，达到最佳目标的为60%(>2.5 mmol/L)。

4.3 烟酸联合他汀类药物 他汀类药物对降低LDL作用是有限度的，并对HDL升高作用微弱，而烟酸具有显著的升高HDL-C作用。尼可他汀是由Kos公司研发的一种复合降血脂药，于2002年1月在美国第一次上市。该药与任何其他的单一降血脂药物都不同，因为该药将他汀类药物显著的降LDL作用和烟酸较显著的升HDL作用及两者都可以降低TG的双重优势结合在一起，可明显改善体内总的脂肪状况。在一项对尼可他汀开展的为期52周的多中心开放的临床试验中，以超过800名患者为对象[32]，结果显示将烟酸与洛伐他汀联合使用，达到的效果是相加的，而且总体耐受性较好，其主要的不良反应是面红。

5 结语

高血脂可以导致动脉粥样硬化，还会诱发冠心病、心肌梗死和脑卒中等疾病。所以血脂过高会严重影响人体健康，而目前我国对高血脂的防治意识却很淡薄，尤其应该加强农村居民对防治高血压高血脂的重视程度。同时在血脂控制方面，不能仅仅依赖于药物，应认识到非药物治疗手段的重要性。增钾、限盐、调整饮食结构、戒烟酒、饮茶以及适量运动，都是控制血脂的有效途径。

联合用药治疗高血脂是一项十分值得重视的方法。使用他汀类药物进行降脂，可以较好地降低LDL-C水平，当LDL-C水平达标后再联合使用贝特类药物，能够更好地改善糖尿病患者的高TG和低HDL症状；虽然他汀类药物联合烟酸治疗能够很好地改善患者的血脂谱，并且抑制颈动脉粥样硬化的过程，但是还不能确定对心血管预后是否有改善作用。基于目前现有的研究结果，血脂管理的主要目标仍是降低LDL-C水平，因此在更多研究证据出现前仍应继续坚持进行他汀类药物的治疗，坚持以减少LDL-C的水平为基本的治疗方案和以降低不良心血管事件的发生率为主要目的的血脂干预策略。

综上所述，治疗高脂血症需要全方面的、有针对性的、个体化的措施，除了采用必要的药物治疗，还应结合有效的非药物治疗手段，尤其在高脂血症的预防方面，非药物治疗的作用更为重要。另外，在使用药物治疗时也应根据不同症状分类用药，在保证副作用最小的前提下进行最科学有效的治疗。

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2016-03-19

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1006-5687(2016)04-0059-06