糖尿病性听力损失的特点及发生机制*

黄国威 综述 吕萍 于宁 审校



·综述·

糖尿病性听力损失的特点及发生机制*

黄国威1，2综述 吕萍1于宁2审校

糖尿病是发病率较高的老年性疾病之一，近来大量临床及实验研究发现糖尿病是导致耳聋发生的重要原因，有文献报道糖尿病患者中约35%～50%存在不同程度听力下降[1]，其发病特点为以高频听力下降为主的进行性、对称性感音神经性聋，伴或不伴眩晕、耳鸣等。高血糖、高血脂及相关并发症会逐渐引起糖尿病患者耳蜗的代谢、微循环及结构和功能的改变，然而其病理基础、具体机制尚不完全清楚，故本文对目前有关糖尿病性听力损失的相关研究进行综述。

1 糖尿病性听力损失的流行病学

糖尿病是发病率仅次于心血管疾病和癌症之后的第三大疾病，随着生活水平的提高，其发病在国内外均呈逐年上升的趋势。自上世纪80年代以来，全球糖尿病患病人数显著增加，据世界卫生组织统计，全球糖尿病患病人数在2011年达3.5亿，其中80%发生在发展中国家，所有类型的糖尿病患病率都在上升，到2030年，糖尿病患者人数将增加50%，并且在中、低等收入国家增长最快[2]。糖尿病已成为全球严重的公共卫生问题之一。

据报道[3]，1980年我国糖尿病发病率不到1%，2000～2001年间开展的全国性调查表明糖尿病的发病率为5.5%；2011年，中华医学会糖尿病学分会公布中国糖尿病的患病率近10年翻了近两倍，达9.7%，已经成为世界第一糖尿病大国。1857年Jordao首次报道了糖尿病患者合并感音神经性聋，之后有大样本调查及分析证实糖尿病患者发生听力损失的概率较无糖尿病者高[4，5]。糖尿病患者早期听力损失不易察觉，其主观感觉并不能较好地反映患者的听力损失程度，有报道称无听力下降主诉的糖尿病患者中约1/2存在听力下降[6]；也有文献报道糖尿病患者中约35%～50%存在不同程度的听力下降[1]。

2 糖尿病性听力损失特点

糖尿病性听力损失是一组以高频听力下降为主的进行性、对称性感音神经性聋，伴或不伴眩晕、耳鸣等。

大量文献报道及临床资料显示引起听力损失的主要以2型糖尿病为主，1型糖尿病很少引起听力损害，可能与1型糖尿病发病率较低有关。ALDajani等[7]发现儿童1型糖尿病患者ABR、纯音测听及DPOAE(2 000～4 000 Hz)检测结果与正常同龄儿童无明显差异，仅DPOAE 1 000 Hz振幅有差异。但也有报道发现1型糖尿病患者各个频率都存在听力损失[8]。以下主要综述2型糖尿病所致听力损失特点。

2.1 纯音听阈特点 糖尿病患者发生听力损失后，其纯音测听往往显示各频率都存在不同程度的听力下降，以高频听力损失更明显[9]；黄卫等[10]对2型糖尿病患者进行纯音测听时发现，糖尿病患者发生听力损失的概率明显高于相同年龄阶段未患糖尿病者，并且病程较长或有糖尿病相关并发症的患者[如糖尿病性眼病[10]、糖尿病周围神经病变(正中神经MVC)等]其听力损失程度更严重[11]；也有研究发现糖尿病患者听力损失严重程度与年龄及血糖控制情况[12]、性别(亦有文献认为与性别无关)[13]密切相关。

2.2 脑干听觉诱发电位特点 2型糖尿病患者听性脑干反应(ABR)波I、III、V潜伏期(PL)较正常者延长，I-III、III-V、I-V波间期(IPL) 较正常者亦延长[9]；郭慧等[14]在对老年糖尿病患者行听性脑干诱发电位(brainstem auditory evoked potential,BAEP)分析时亦发现其I-III、I-V波间期较正常同龄人延长。

陈学明等[15]用链脲佐菌素(STZ)建立糖尿病大鼠的动物模型实验中也发现模型鼠听功能变化与糖尿病患者ABR波I、III、V潜伏期及I-III、III-V、I-V波间期均显著延长一致，表现为糖尿病动物ABR阈值明显升高，ABR波潜伏期及波间期均显著延长。

2.3 畸变产物耳声发射特点 畸变产物耳声发射(DPOAE)能特异性反映外毛细胞的功能，糖尿病性听力损失患者DPOAE的变化表现为各频率幅值明显低于正常人，以中、高频变化更明显[16]。有研究发现糖尿病患者在可观察到的视网膜病变发生之前，DPOAE测试就可发现耳蜗和传出神经系统的早期微小损害和功能障碍[17]；雒富基等[18]在动物实验中亦发现糖尿病动物耳声发射的异常改变早于听性脑干反应异常的出现。

2.4 糖尿病与突发性聋 突发性聋(sudden deafness)是指突然发生的非波动性感音神经性听力损失，其与糖尿病的关系尚不明确，目前认为糖尿病是突发性聋发病的危险因素，多见于血糖控制不佳患者[19],突聋伴糖尿病者预后有较大差异[20，21]。

3 糖尿病性听力损失可能的发生机制

2型糖尿病主要表现为高糖血症、高脂血症、胰岛素抵抗等，主要导致微血管损害和外周神经纤维损伤，可通过多方面因素影响听觉传导通路，从而导致听力损失，而目前认为糖尿病引起听力下降的主要损害部位是耳蜗[22]。

3.1 糖尿病患者耳蜗变化特征 听觉过程可以简要概括为机械-电-化学-神经冲动-中枢信息处理，耳蜗负责由机械到神经冲动的环节，是决定听觉灵敏度的关键。糖尿病患者由于高血糖、高血脂及其相关并发症，会逐渐引起耳蜗的代谢、微循环与血供及其结构和功能的改变。

3.1.1 耳蜗微循环、血供的变化 微循环为组织提供所需的营养物质并及时将有害的代谢产物排出体外，是生命体维持正常功能的基础。内耳动脉皆为终末血管， 动脉之间缺少侧支循环， 因此糖尿病血管病变累及内耳时易导致内耳血循环障碍，引起听力下降。

糖尿病微血管病变在糖尿病早期便可发生，随着病情的进展逐渐加重，主要表现为毛细血管基底膜增厚，以营养神经的小血管多见。有研究发现糖尿病患者在出现听力改变之前其耳蜗血管纹已有微血管病变[23]；Fukushima 等[24]通过光学显微镜也发现糖尿患者耳蜗血管纹和基底膜血管壁较正常者明显增厚，导致血管内径变窄、闭塞，致耳蜗血供减少，从而影响内耳功能。

正常红细胞变形能力是维持微循环有效灌注的必要条件，糖尿病患者血小板黏附和聚集能力增强，红细胞滤过性和变形能力下降，血液中凝血物质增多，以及组织纤溶酶激活物减少、组织纤溶酶原抑制物增多导致血液高凝，易于形成血栓；组织的缺血缺氧引起血管内皮细胞的改变及血液中代谢产物的积累，导致血液流变学异常，引起单神经或多发性神经病变。

3.1.2 耳蜗代谢的变化 耳蜗正常信息的传输、电生理活动均需要大量的能量、氧气，能量物质的供应对耳蜗的生理功能十分重要。张永胜等[25]在动物实验中发现糖尿病模型鼠耳蜗线粒体损伤明显，从而影响耳蜗正常的物质代谢及能量供应。

母系遗传性糖尿病合并耳聋(maternally inherited diabetes and deafness，MIDD)是一组以线粒体基因突变为病因，以糖尿病、感音神经性聋为特点的母系遗传性疾病，其中线粒体DNA的第3 243位点A-G突变(m.3243A-G)达85%[26]；研究认为[27]其导致耳聋的发生与血管纹的边缘细胞(又称暗细胞)的代谢功能紊乱有关，边缘细胞表面与内淋巴液接触，胞质内含有丰富的线粒体，在其顶膜和基底膜分别含有丰富的Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶，其功能紊乱可能会减少内淋巴液中钠离子浓度，同时其蜗内能量供应也相应减少，从而影响听力。另外，也有其他线粒体基因突变引起MIDD，如：12SrRNA m.1555A-G、ND1 m.3308T-C[28]和MT-COIII m.9267G-C[29]等线粒体基因的非同质突变，这些突变可能影响线粒体的稳定性、氧化磷酸化供能等引起线粒体综合征，进而影响听觉。

长期高血糖可激活葡萄糖旁路代谢即元醇通路，竞争性消耗还原型辅酶II(NADPH)，而NADPH是一氧化氮( NO) 的辅酶，NADPH减少使一氧化氮活性下降、合成减少，从而影响血管的舒张功能。糖基化终末产物(advanced glycosylation end products，AGEs)是非酶促反应的产物，Yamagishi等[30]认为2型糖尿病患者由于长期高血糖刺激可引起半衰期长的蛋白质普遍糖基化，神经髓鞘蛋白和微管蛋白糖基化显著增加， 导致糖基化终末产物AGEs的加速形成和积累，增加多元醇通路活性，从而对微血管造成损害。Chung等[31]在糖尿病动物实验中认为多元醇途径活跃引起的氧化应激是糖尿病神经病变发生的主要原因。

3.1.3 耳蜗结构的变化 随着微循环供应减少、代谢改变及代谢产物的堆积，最终导致耳蜗的正常结构和功能受到影响。光学显微镜观察发现糖尿病患者耳蜗底回和顶回外毛细胞缺失明显[24]，动物实验也发现用链脲佐菌素(STZ)建立的糖尿病大鼠动物模型在饲养3～5个月后，扫描电镜观察发现其耳蜗外毛细胞、螺旋神经节细胞、神经纤维等均有不同程度的损伤，以线粒体损伤尤为明显[25]。

3.2 蜗外神经传导通路的变化 糖尿病周围神经病变是糖尿病最主要的并发症之一，有报道[32]糖尿病可通过多元醇通路的激活、已糖胺途径的激活、PKC途径的激活以及糖基化终末产物的形成、氧化应激等多种途径影响周围神经血供及营养支持，损害神经纤维的髓鞘、影响周围神经的营养及氧的提供，可引起Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ及Ⅻ脑神经的损害。当糖尿病病变波及听觉相关脑神经时可直接导致感音神经性聋[33]。

3.3 大脑中枢的变化 糖尿病患者微血管病变及代谢紊乱从而可引发颅内病变，累及听觉中枢时也会发生听觉障碍。赵明等[34]对突聋伴糖尿病患者行单光子发射断层扫描(SPECT)脑显像，发现其脑部存在不同程度的缺血，且部分患者存在未引起临床症状的隐匿缺血区。

4 糖尿病性听力损失的治疗

糖尿病性听力损失多伴有实质性器质损伤，发现有较重听力损失时已为不可逆性改变，故治疗应以预防为主，积极控制血糖，预防相关并发症的发生及防止听力损失的进一步加重。糖尿病伴发突聋临床也较多见，多见于血糖控制不佳的患者，其主要治疗原则是在用胰岛素控制好血糖的情况下给予肾上腺皮质激素、扩血管、营养神经等药物治疗[19]，另外根据患者情况可给予抗病毒(合并面瘫者)、溶栓剂、高压氧等治疗；其预后较无糖尿病者差,且发病时间越长,就诊时间越晚的患者预后越差,早期就诊、积极控制血糖并及时足量使用激素可提高疗效[35]。

目前对糖尿病性听力损失的具体发病机制尚不明确，可能与耳蜗血供、代谢、年龄、遗传、环境、生活习惯等多因素共同渐进性作用有关；由于糖尿病患者出现听力下降的机率较高，建议糖尿病患者应常规行听力筛查，以尽早防治并发症发生。目前糖尿病动物模型的研究多以药物诱导为主，与临床糖尿病患者的实际情况差异较大，故为了进一步了解糖尿病引起听力下降的具体机制，建议用遗传性糖尿病鼠模型进行相关实验研究。

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(2016-09-27收稿)

(本文编辑 李翠娥)

* 国家973计划重大科学研究计划干细胞项目(2012CB967900与2014CB943002)、军队项目(BWS14B080、JDZYY20132)、国家自然基金项目(81271081、 81528005与81470700)、四川省卫生厅课题(110298)及北京市项目(PXM2014-178304-000002-00130228)共同支持下在解放军总医院完成

吕萍(Email:1240646911@qq.com);于宁(Email:yuning12@sina.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.022

时间：2016-11-3 9:12

R764.5

A

1006-7299(2016)06-0624-04

1 川北医学院附属医院耳鼻咽喉科(南充 637000)； 2 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科&耳研所

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20161103.0912.006.html