人工耳蜗植入的相关进展

韩东一 王国建



·专家笔谈·

人工耳蜗植入的相关进展

韩东一1王国建1

作为人类最伟大的仿生科学成果之一，人工耳蜗是迄今最成功的用于重建听觉的植入式电子装置，全世界已有超过30万重度听障人群因接受了人工耳蜗植入而重返有声世界[1]。基于正常耳蜗的生理结构及感音原理，人工耳蜗是将声音信号转化为电脉冲信号，通过植入耳蜗内的电极序列兴奋耳蜗内残余的螺旋神经节细胞，重建耳蜗的听觉功能。

自人工耳蜗问世以来，随着人们对听觉生理病理的认知不断深入，以及精密工艺水平的提高，人工耳蜗软硬件技术得以不断突破，这使得人工耳蜗植入手术对内耳组织结构的保护以及声音精细结构的重建水平得到显著提高。由此，植入理念不断更新，适应人群不断扩大，声音重建日臻完善。近十年来，人工耳蜗的进展主要体现在人工耳蜗产品研发、内耳畸形患者的人工耳蜗植入、双侧人工耳蜗植入、残余听力保护及听神经病患者的人工耳蜗植入等方面。2013年出台的中国《人工耳蜗植入工作指南》[2]，在规范国内临床工作以适应人工耳蜗快速发展上发挥了积极的作用。本文主要论述人工耳蜗植入的相关研究进展，以进一步提高临床医师对此的认识。

1 不断更新的人工耳蜗产品

目前中国市场上的人工耳蜗系统主要来自四家制造商：奥地利MED-EL、澳大利亚的Cochlear、美国的Advanced Bionics、中国的诺尔康(NUROTRON)。过去10年中，人工耳蜗产品的进展主要集中在声音预处理和言语编码策略，以及体内植入电极的设计等，而射频传输、接收器和电极序列改变相对较少。上述公司不断更新言语处理器以获得更为自然的声音体验。例如：MED-EL的OPUS XS言语处理器运用超精细结构编码策略，可以同时提取声音“包络”信息和“精细结构”，显著改善声音质量；而Cochlear的N6声音处理器运用SmartSoundTmiQ技术可以智能化进行全自动声音管理，可在不同声音环境下得到最佳效果。

在电极设计理念上各产品间存在着较大差异，特别是在蜗内电极的横截面大小、长度、总体形状以及机械性能方面[3]。但总体来说，电极阵列的横截面在逐步减小，材质更加柔软，因为较粗较硬的电极会增加耳蜗损伤的风险。目前的电极阵列近耳蜗基底部的直径通常为1.0 mm或更小，而尖部则只有0.4 mm或更小。

正常耳蜗的电极植入深度一直是人工耳蜗产品设计领域的研究热点[4]。有一种观点认为，基于基底膜的频率定位原理，如果电极能覆盖整个基底膜，患者便有可能感受到和正常耳蜗几乎一致的声音频率范围；另外，电极越长，通道间距越宽，通道间相互干扰越小。奥地利MED-EL公司的电极正是基于此理论，以全覆盖耳蜗基底膜为目标，将标准电极的长度设计为31.5 mm，接近耳蜗基底膜的长度。而另一种观点认为，螺旋神经节细胞的胞体是人工耳蜗电极的主要刺激靶点，仅分布在耳蜗底回和中回的蜗轴中；基于此，澳大利亚Cochlear公司和美国AB公司的电极产品主要覆盖螺旋神经节细胞胞体分布的区域，其电极长度较短，且均有预弯电极产品，植入耳蜗后更靠近蜗轴中的螺旋神经节细胞胞体。

Landsberger等[5]针对MED-EL Standard、MED-EL Flex28、Advanced Bionics HiFocus 1J和Cochlear Contour Advance四种不同长度电极的植入深度以及电极与螺旋神经节细胞位置频率匹配进行了研究，结果显示相对较长的电极可以提供与螺旋神经节细胞特征频率更加匹配的信号。虽然对此问题仍有争议，但也要考虑到，电极植入越深，鼓阶内径越窄，损伤基底膜和周围组织的可能性亦增加，可能不利于保留低频残余听力[6]。此外，植入深度还与电极类型有关，弯电极的植入深度较同长度的直电极更深，因而，根据电极盘旋的角度来判断植入深度可能更可靠。

近5年来，以浙江诺尔康为代表的国产人工耳蜗产品相继问世，逐步成为较成熟的产品，诺尔康人工耳蜗产品的射频及内部部件最关键的技术参数基本介于当前其它产品的参数之间[1]；其成功研发不但打破了国外的技术壁垒，也因其价格低有望使更多听障人士从中获益。同时，由于声调信息对于声调语言(如汉语普通话)的识别至关重要，而诺尔康人工耳蜗拥有汉语特色的言语编码策略，与基于英语和德语为母语者设计的进口人工耳蜗相比，其更适用于以汉语为母语的中国耳聋人群[7]。

2 不同内耳畸形患者的人工耳蜗植入

既往研究发现, 在耳聋人群中约20%的感音神经性聋患者存在内耳畸形[8]，其分类标准较多，最初是1987年Jackler等[9]基于胚胎学和放射学研究提出的分类法，将内耳畸形分为Michel畸形、共同腔畸形、耳蜗未发育、耳蜗发育不全和Mondini畸形；2013年，Sennaroglu等[10]提出一种新的、更精确详细的内耳畸形分类方法，因更具有临床应用价值而被广泛接受，他将内耳畸形分为下列几种类型：①Michel畸形，耳蜗和前庭结构完全缺失；②初期听泡；听囊发育不全，无内听道，介于Michel畸形和共同腔之间；③耳蜗未发育，耳蜗完全缺失；④共同腔畸形，耳蜗与前庭融合呈一囊腔，两者之间无任何分隔；⑤耳蜗发育不全，畸形进一步分化，耳蜗与前庭之间被分隔开来，但是耳蜗和前庭比正常小，发育不全的耳蜗在内听道处类似一小泡状；⑥不完全分隔(imcomplete partitidn,IP)：包括IP-I型，耳蜗缺乏全部蜗轴及筛区，耳蜗呈囊状，伴有扩大的囊状前庭；IP-II型，即Mondini畸形，耳蜗仅1．5周，中间周与顶周融合成一囊状顶，伴有前庭水管扩大；IP-III型，耳蜗存在间隔但没有耳蜗蜗轴，内听道底膨大与耳蜗底回相通，此型是一种X-连锁遗传性耳聋，人工耳蜗植入术中易发生“井喷”；⑦大前庭水管综合征；⑧耳蜗孔发育异常；此外还有前庭畸形、内耳道畸形、半规管畸形。与Jackler分类法相比，Sennaroglu分类法将耳蜗、前庭、半规管、内听道、前庭和耳蜗导水管畸形进行系统分类，更为科学和准确。

目前，除迷路缺如、初期听泡、耳蜗未发育以外，多数耳蜗畸形患者通过充分的术前评估，并采用合适长度和类型的电极也可施行人工耳蜗植入术，并取得较理想效果。奥地利MED-EL公司研发出可定制长短(15～31.5 mm)的Flexsoft超软电极，可根据具体情况进行植入电极长度的选择；澳大利亚Cochlear公司也研发出16～25 mm的系列半环或全环电极接触点设计的CI422软直电极，并有全频设计，使刺激更为灵活。

此外，术前准确评估及术中进行CT实时引导，在个别中耳、内耳结构畸形患者，特别是面神经位置、耳蜗结构严重畸形、内听道与耳蜗交通的人工耳蜗植入术中，对指导电极插入的径路、实时判断电极位置以及避免手术并发症具有重要的指导意义。解放军总医院已有多例经术前影像学评估、术中在CT导航下通过面神经后方深侧植入电极的成功病例。

值得关注的是，虽然耳蜗未发育一直被认为是人工耳蜗植入术的绝对禁忌证，而在实际临床工作中有电极误植入前庭的报道，术后仍可引出电诱发听神经复合动作电位及电诱发听性脑干反应[11]，提示听神经对于电极刺激有反应。

3 双侧人工耳蜗植入

单侧人工耳蜗植入虽然能够解决耳聋患者“听到”声音的问题，但其对声源的定位能力较差，特别是在噪声环境下获得目标言语仍存在一定局限性。双侧人工耳蜗植入可以有效改善上述情况，报道显示，双侧人工耳蜗植入者在面对竞争性刺激时听到言语的能力以及利用空间分离优势来辨别目标言语和竞争言语的能力明显增强[12]。此外，其声源定位能力提高可以避免相应的安全问题，研究显示，左右脑发育模式有益于双耳听力模式，仅有单侧听觉的儿童其整体智力水平较双耳聆听的儿童差。

双耳听觉对于声音感知的三个主要作用为投影效应、双耳总和效应及双耳静噪效应[13]，其中，头影效应对于双侧人工耳蜗植入者的听觉最重要。当言语与噪声在空间上有分离时就会产生头影效应，例如，来自右侧的背景噪声将干扰右耳，但头颅会阻碍部分延伸至左耳的干扰噪声，因此，头影效应会在受保护的左耳形成较好的信噪比。此外，脑干听觉神经核可以处理来自双耳信号的时程、振幅及频谱的差异，有助于言语信号和噪声的分离，发挥抑噪效应。双耳在接收相似信号时，会在中枢总和效应的影响下，使感知声音的响度加倍，从而增加对声音强度和频率差异的敏感性，改善了安静和噪声暴露下的言语可懂度。

因此，通过以上机制，双侧人工耳蜗植入者可以从复杂的听觉环境中，有效分离出目标信号并确定声音来源，增加了响度，提高了言语识别力，实现了比单侧人工耳蜗植入更好的听觉效果。此外，双耳一次性植入可减少一次手术和全身麻醉的创伤，降低了医疗成本；同时，双侧听觉系统能够得到同步康复和发育。如果两次植入间期小于1年，植入儿童的皮质活动模式发育将趋于正常儿童。解放军总医院近年来100余例双侧植入患儿无一出现手术并发症，证明了双侧人工耳蜗植入的安全性。

需要注意的是，在完成一侧植入后，禁用电刀以防将已植入的人工耳蜗击穿；要注意彻底止血，防止失血过多；避免损伤双侧鼓索神经；对老年人术前要准确评估前庭功能，以免出现前庭失代偿。

4 听神经病患者的人工耳蜗植入

听神经病(auditory neuropathy,AN)又称听神经病谱系障碍(auditory neuropathy specrum disorder,ANSD)，是一种以进行性或间歇性中度到极重度感音神经性听力损失为特征的疾病。该病虽然外毛细胞功能正常，但听神经和中枢听觉通路上传入神经的活动异常，患者耳声发射正常，耳蜗微音电位也能引出反应(耳蜗外毛细胞产生的极化与去极化)，但来源于听觉通路的诱发反应通常是缺失的[2]。

相较于传统助听器和药物治疗，人工耳蜗植入对听神经病的干预效果更为确切。悉尼人工耳蜗植入中心曾为80例听神经病患儿植入人工耳蜗，多数患儿术后获得良好效果[14]。截止至2015年8月，解放军总医院耳鼻咽喉-头颈外科已经完成听神经病患者的人工耳蜗植入30多例，对随诊一年以上的15例患者资料进行总结，结果显示患者的听阈降低了70 dB，比助听听阈改善了15～25 dB，IT-MAIS/AIS比值(满分为1)显示，在开机后7个月其觉察能力、感知能力及总体评价均比术前佩戴助听器提升近1倍[15]。

病因学研究认为非遗传性因素和遗传性因素均可引起听神经病。早期研究多关注自身免疫性疾病、感染、中毒、营养代谢障碍等非遗传性因素。近年来，随着分子遗传学、细胞生物学、分子生物学、生物信息学等学科的发展，对听神经病相关的遗传学研究逐渐深入。据估计，40%的病例有遗传因素[16]，遗传因素是听神经病的主要致病因素，且多为非综合征型遗传。已知的非综合征型听神经病谱系障碍相关基因中，OTOF、PJVK等基因表现为常染色体隐性遗传，AUNA1基因为常染色体显性遗传，AUNX1基因为X-染色体连锁遗传，12SrRNATl095C为线粒体相关的致病突变。

听神经病的病变部位与人工耳蜗植入效果有一定相关性，2008 年，Starr等[17]提议按病损部位对听神经病分为两型：听神经病变及听突触病变；1999年，Yasunaga等[18]用候选基因的方法将OTOF基因确定为常染色体隐性遗传非综合征型语前聋(DFNB9)的致病基因，将OTOF基因确定为第一个与听神经病相关的致病基因。OTOF基因突变导致带状突触的胞吐作用废止，病变部位主要位于突触及突触前。解放军总医院对先天性听神经病患儿群体研究发现，OTOF基因突变携带率为41.2%[19]。有研究[18]显示，携带该基因突变的听神经病患者人工耳蜗植入可取得较好的效果。如果术前进行OTOF突变检测，有助于预估人工耳蜗植入的疗效。

此外，圆窗耳蜗电图提供了更详细的记录耳蜗和第Ⅷ 颅神经电位的方法，通过观察其波形，可对听神经病患者的人工耳蜗植入效果有所提示。失匹配负波能否引出与听神经病患儿言语识别测试结果具有相关性，可望成为听神经病患者人工耳蜗植入前的效果预期指标。术前电刺激听性脑干反应技术是另一种被认为可能提示听神经病患者病变部位、预估植入效果的微创电生理检查。如果能在术前的电生理学检测特征与植入效果之间建立联系，可对更多听神经病患者的听觉干预效果提供简便、无痛且较为准确的预估。

5 保留残余听力的人工耳蜗植入

目前保留残余听力的重要性得到共识。可以说，残余听力保留技术及实践已经显著改变了过去几年中人工耳蜗植入适应证的选择标准[21]。这主要基于以下几个原因：①对于年轻患者，特别是儿童，残余听力受损可能影响到未来应用新技术或新药物解决听力问题的机会；②研究显示，保存残余听力的人工耳蜗植入者获得的听觉体验有更明显的优势，特别是有利于噪声背景中的言语识别或音乐欣赏，还可以采用声电联合刺激；③对于大多数重度高频听力损失患者来说保存残余听力是可行的，也是衡量其听觉器官没有受损的标准。

人工耳蜗植入能否保留残余听力与多种因素有关，其中主要与电极设计、手术植入技术以及术中术后激素使用有关。

为实现残余听力的保留，国内外人工耳蜗公司均先后设计研发出相应的无创电极，如：澳大利亚Cochlear研发的超薄自弯曲及软尖(Softip)电极组，具有更细的直径、底部支撑部分、软尖及光滑的侧壁结构，其弯曲度可匹配自然耳蜗形态，接近螺旋神经节细胞；奥地利MED-EL公司研发的采用波浪形布线的超软电极，以及长达20～31.5 mm的电极长度，可实现插入力量最小及不同形态耳蜗鼓阶的无损伤全覆盖。先进的无损伤设计，能够最大程度地减少电极本身对耳蜗精细结构的损害。

在手术技术方面，保留残余听力主要依靠包括进极止芯(AOS)插入技术在内的柔手术植入技术，其强调电极植入的方式和速度、开窗部位(圆窗或圆窗前下)、电钻速度和大小、吸引器的使用以及术中和术后应用激素等。电极准确植入鼓阶而不是前庭阶对于能否保留残余听力较为关键，同时残余听力的保留亦证明耳蜗内细微结构未受到明显损伤。

学者们重点关注人工耳蜗植入后的远期残余听力保留情况及其与术后言语功能的关系。2004年，Gstoettner等[22]应用长电极部分植入，21例患者中18例保留了残余听力。解放军总医院戴朴等[23]采用柔手术方式为29例具有较好低频残余听力的患者植入人工耳蜗，术后1周，术侧全部低频听力均保留，完全保留率为72.5%，部分保留率为27.5%；其中25例平均随访至术后18个月，术侧全部低频听力均保留，完全保留率为72.0%，部分保留率为28.0%，术后18个月的检测结果提示听觉言语功能取得了良好的改善，但不同患者获益程度不同。该研究结果显示，微创人工耳蜗植入术能够很好的、较长时间保留患者的原有残余听力，为患者术后获得较好的听觉言语功能提供了基础。

综上所述，人工耳蜗植入的进展使其适应证标准及临床实践发生了重大改变，低频残余听力较好、绝大部分耳蜗畸形、听神经病等患者已不再是人工耳蜗植入的禁忌证。保留残余听力、声电联合刺激、双侧人工耳蜗植入等日渐普遍。可以预见，更先进的言语编码策略、更新的植入电极设计、全植入式人工耳蜗的问世将进一步拓宽人工耳蜗植入适应证范围，为更多的耳聋人群带来更完美的听觉解决方案。此外，未来可能实现的影像导航下机器人手术将使远程人工耳蜗植入术成为现实；随着耳聋基因诊断技术的不断进步，术前耳聋基因检测应用于听神经病患者人工耳蜗植入术后疗效评估的重要性将进一步体现。

1 Zeng FG, Rebscher SJ, Fu QJ, et al. Development and evaluation of the Nurotron 26-electrode cochlear implant system[J]. Hearing Research，2015，322:188.

2 中华医学会耳鼻咽喉科学分会，中华医学会耳鼻咽喉科杂志编辑委员会．人工耳蜗植入工作指南(2013年，三亚)[J]．中华耳鼻咽喉科杂志，2014，49：89.

3 史蒂夫.罗伯斯特. 人工耳蜗：中国深度耳聋患者的新未来[J].中国医疗器械信息，2015(2)：1.

4 辜萍,戴朴,马崇智.人工耳蜗电极设计策略和临床应用[J].中华耳科学杂志,2016,14:282.

5 Landsberger DM, Svrakic M, Roland JT, et al. The relationship between insertion angles, default frequency allocations, and spiral ganglion place pitch in cochlear implants[J]. Ear and Hearing，2015，36:207.

6 Landsberger DM, Mertens G, Punte AK, et al. Perceptual changes in place of stimulation with long cochlear implant electrode arrays[J]. J Acoust Soc Am，2014，135:175.

7 杨仕明,李佳楠.诺尔康人工耳蜗技术在中国的应用与前景[J].中国听力语言康复科学杂志,2015,13:84.

8 Sennaroglu L，Saatci I．A new classifilation for Cochleovestibulao Malformations[J]．Laryngoscope，2002，112：2230.

9 Jackler R，Luxford W，Hou se W，et al．Congenital malformations of the inner ear：a classfication based on embryogenesis[J]．Laryngoscope，1987，97：2.

10 Sennaroglu L, Ozkan H, Aslan F. Impact of cochleovestibular malformations in treating children with hearing loss[J]. Audiol Neurotol,2013,18(suppl 1):3.

11 Pau H，Parker A，Sanli H，et al. Displacement of electrodes of a cochlear implant into the vestibular system：intra-and postoperative electrophysi0109ical analyses[J]．Acta Otolaryngol，2005，125：1116.

12 Peters BR，Litovsky R，Parkinson A，et al．Importance of age and postimplantation expenenee on speech perception measnres inchildren with sequential bilateral cochlear implants[J]．Otol Neurotol，2007，28：649.

13 Brown KD， Balkany TJ． Benefits of bilateral cochlear implantation：a review[J]．Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg，2007，15：315.

14 Gibson WP，Sanli H．Auditory neuropathy：an update[J]．Ear Hear，2007，28(2 Suppl)：102S.

15 Ji F, Li J, Hong M,et al. Determination of benefits of cochlear implantation in children with auditory neuropathy[J]. PLoS One,2015, DOI:10.1371/journal.pone.0127566.

16 Manchaiah VK, Zhao F, Danesh AA, et al. The genetic basis of auditory neuropathy spectrum disorder(ANSD)[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2011, 75:151.

17 Starr A. 听神经病与内毛细胞和突触[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2008,43：323.

18 Yasunaga S, Grati M, Cohen-Salmon M, et al. A mutation in OTOF,encoding otoferlin, a FER-1-like protein, causes DFNB9, a nonsyndromic form of deafness[J]. Nat Genet, 1999, 21:363.

19 Zhang QJ, Han B, Lan L, et al. High frequency of OTOF mutations in Chinese infants with congenital auditory neuropathy spectrum disorder[J]. Clinical Genetics,2016,90:238.

20 Rouillon I，Marcolla A，Roux I，et al. Results of cochlear implantation in two children with mutations in the OTOF gene[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2006，70：689.

21 Turner CW，Reiss LA，Gantz BJ．Combined acoustic and electric hearing：preserving residual acoustic hearing[J]．Hear Res，2008，242：164.

22 Gstoettner W，Kiefer J，Baumgartner WD，et al．Hearing preservation in cochlear implantation for electric acoustic stimulation[J]．Acta Otolaryngol，2004，124：348.

23 王翠翠,戴朴,韩东一.微创人工耳蜗植入术后残余听力保留的效果观察[J].中华耳科学杂志，2013,11:375.

(2016-10-25收稿)

(本文编辑 周涛)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.002

时间：2016-11-2 16:18

R764.5

A

1006-7299(2016)06-0530-04

1 中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科(北京 100853)

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20161102.1618.010.html