1例重症胰腺炎患者抗感染治疗的药学监护

隋洪飞，刘 斌

(天津市中医药大学第二附属医院，天津 300150)

药物与临床

1例重症胰腺炎患者抗感染治疗的药学监护

隋洪飞，刘 斌*

(天津市中医药大学第二附属医院，天津 300150)

目的：探讨重症胰腺炎患者抗感染治疗药学监护的内容及模式。方法：通过临床药师对1例重症胰腺炎患者用药分析及监护，制定个体化给药方案。结果：对重症胰腺炎患者进行用药监护，对抗感染药使用时机、选药原则及用药疗程进行讨论，分析出临床抗感染失败原因并纠正临床错误用药观念。结论：对重症胰腺炎患者进行药学监护，提高了临床合理用药。

重症胰腺炎，药学监护，抗感染

重症胰腺炎(SAP)是临床上致死率极高的疾病。临床研究显示，40%～70%的SAP患者有继发的胰腺感染，并且在死亡病例中有80%死因与胰腺感染有关[1，2]。SPA不但胰腺感染的发生率高, 而且在病程中还并发呼吸道、泌尿道及各种导管相关性感染，甚至是脓毒症，直接影响患者预后[3]。本例SPA患者的治疗过程中，临床药师全程参与，依据患者病情制订个体化给药方案并进行药学监护，协助医师使患者转危为安，充分发挥了临床药师在药物治疗中的作用。

1 病例摘要

1.1 病史概述 患者，女，62岁；主因“间断腹痛10余日”于2013年10月7日住本院消化科；既往间断出现后背疼痛，心率慢，平素口服通脉养心丸，否认高血压和糖尿病病史，否认外伤史，否认手术史，否认药物和食物过敏史。患者于入院前10余日无明确诱因出现上腹疼痛，剑突下明显，伴有恶心及呕吐，呕吐胃内容物，无呕血及黑便，无发热，无黄疸，无排气排便停止，无反酸嗳气，无胸闷憋气，无心前区疼痛及放射痛，无头晕，无晕厥。为进一步治疗，门诊以“腹痛待查”收入本院消化科。入院后完善三大常规、血生化及腹CT等检查，查血胰淀粉酶101.4 IU/ml，腹部CT可见十二指肠周围水肿及炎性渗出，支持重症胰腺炎诊断，于2013年10月12日转入ICU，ICU入院诊断：重症胰腺炎。

1.2 治疗经过 患者入院第1日血生化指标：肌酐59.4 μmol/L，白蛋白28.8 g/L，ALT 33.4 IU/L，AST 31.0 IU/L，总胆红素21.92 μmol/L，直接胆红素11.34 μmol/L，间接胆红素10.58 μmol/L。血胰淀粉酶97.9 IU/ml，尿胰淀粉酶213.00 IU/ml。入院后给予亚胺培南西司他丁钠1 g加入到100 ml氯化钠注射液中静脉滴注，q 8 h，同时给与扩冠、止咳平喘、抑酸、生长抑素抑制胰腺分泌以及保肝等对症治疗。临床药师建议增加亚胺培南西司他丁钠给药剂量至2 g，q 8 h，医生考虑到患者的经济原因未予采纳。入院第3日患者高热38.6 ℃，血培养阴性，血常规：WBC 12.2×109/L，N 89.10%，抗感染效果不佳。患者亚胺培南西司他丁钠使用1周后仍低热37.3 ℃，血常规：WBC 12.83×109/L，Hb 129 g/L，PLT 316×109/L，N 92.40%，腹痛缓解不明显，予联合万古霉素抗感染治疗,同时将亚胺培南西司他丁钠剂量调整为2 g，q 8 h。3 d后患者体温趋于正常，复查血常规：WBC 11.18×109/L，Hb 121 g/L，PLT 425×109/L，N 88.8%，较前好转，抗感染治疗有效。10月30日患者病情平稳，转出ICU病房继续治疗。

2 讨论

2.1 重症急性胰腺炎使用抗菌药物的使用时机 重症胰腺炎是临床常见的急腹症，并发症多且病死率高。80% SAP 的死亡患者与感染有关。如何预防和治疗严重的继发性胰腺感染，是临床医师关注的课题。 因为感染和胰腺炎病死率密切相关，若治疗不及时后期易发展成胰腺化脓坏死且并发腹腔感染，甚至是全身感染，因此须使用抗菌药物治疗。胰腺炎发作时细菌的来源主要是肠黏膜屏障功能受损、免疫力的下降、肠道菌群失衡导致某些致病菌生长繁殖。患者转入ICU当日出现高热38.5℃，发热常源于急性炎症、坏死胰腺组织继发细菌感染或继发真菌感染，同时腹部CT见十二指肠周围水肿及炎性渗出，辅助检查血象炎性指标高，因此该患者应该及时使用有效抗菌药物进行治疗。

2.2 抗感染药物选择原则及用药疗程 SPA并发感染致病菌中以革兰阴性菌为主，多见于呼吸系统和腹腔内，混合感染多见[4]。最常见细菌为大肠杆菌(35%)、克雷伯杆菌(25%)和肠球菌(24%)，其他感染菌为葡萄球菌(14%)、假单胞菌(11%)、变形杆菌(8%)、链球菌(7%)、肠杆菌(7%)、类杆菌(6%)和厌氧菌(6%)[5]。大量资料显示， 从SAP感染患者的胰腺及胰周培养的细菌多数为大肠和末段回肠的常驻菌，依次为大肠埃希杆菌属、变形杆菌属和粪肠球菌属。真菌感染主要见于长期使用多种抗生素的患者。抗菌药物使用应遵循：抗菌谱为革兰阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强和有效通过血胰屏障等三大原则[6]。

抗菌药物穿透胰腺组织的能力主要包括：①血胰屏障， 抗菌药物由血液进入胰腺组织需要透过毛细血管内皮细胞层、基底层和腺泡细胞层等结构，由于细胞膜的成分含较多脂类，故极性小、脂溶性抗菌药物容易透过血胰屏障；②抗菌药物与血清蛋白的结合率越低，游离的抗菌药物浓度越高， 胰腺中药物抗菌浓度越高；③抗菌药物的pH值越高，胰腺组织中有效抗菌浓度越高。综上因素，能有效反映抗菌药物防治胰腺感染疗效的评估标准是该抗菌药在胰腺组织中的杀菌指数(组织浓度/MIC 90)。根据动物实验及临床研究结果，抗菌药物能透过血胰屏障，有较好的杀菌指数，能作为防治胰腺感染的药物有：①氧氟沙星和环丙沙星；②亚胺培南；③头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦；④美洛西林和哌拉西林；⑤氨曲南；⑥克林霉素；⑦氯霉素；⑧甲硝唑。有实验和临床研究提示，腹腔感染首选氨基糖苷类和氨苄西林都不能很好地通过血胰屏障，胰腺组织及血液中药物浓度比值仅为0.10～0.15，因此均不适合用作胰腺感染的防治。不适合用于胰腺感染防治的抗菌药物还有头孢唑林、头抱布烯、万古霉素以及庆大霉素等氨基糖苷类抗菌药物[7]。

患者入院给予亚胺培南西司他丁钠1 g，q 8 h，亚胺培南为碳青霉烯类药物，对革兰阴性杆菌，包括耐药阴性杆菌有极强的抗菌活性同时覆盖厌氧菌，对重症胰腺炎常见病原菌均敏感有效。该患者肌酐正常水平，亚胺培南西司他丁钠静脉滴注：1次1 g(以亚胺培南计)相当于亚胺培南西司他丁钠2 g，每日6～8 h 1次。该患者严重感染，故亚胺培南西司他丁钠剂量不足。

大多数学者认为, 对于SAP患者，抗感染药物使用在2周内是安全的, 超过2 周则可能发生菌群失调及真菌的感染，建议预防性使用抗菌药物最长时限为14 d[5]。而有些学者不同意用严格的时限来决定停药，认为SAP 常伴有持续的胰源性腹腔感染及免疫力低下，需要较长时间的抗菌药物治疗。尤其在胰腺坏死感染持续加重、分解代谢严重的状况下，不应停用抗菌药物。若在SAP后期，即胰腺囊肿、胰周囊肿及包裹性积液的形成，在没有感染迹象的前提下，即可以停用抗生素。

2.3 患者抗感染治疗方案的调整 本例患者转ICU给予亚胺培南西司他丁钠治疗1周，患者仍低烧，腹部疼痛改善不佳，复查血常规：白细胞12.83×109/L，中性粒细胞比例92.40%，较前改变不明显，抗感染效果不佳，临床药师分析可能的原因有：①不能除外耐药肠球菌引起的混合感染；②亚胺培南西司他丁给药剂量不足；③合并真菌感染。

针对第一点，腹腔感染常见的革兰阳性球菌以肠球菌多见，加用万古霉素可覆盖常见耐药肠球菌。患者住院时间长，不排除导管相关性感染，患者肾功能正常，万古霉素胃肠道吸收不良，静脉给药可广泛分布于全身大多数组织和体液中，适用于胰腺炎。选用万古霉素合理，剂量1 g，q 12 h合理。

同时药师分析原因，查阅相关文献以及亚胺培南西司他丁钠说明书，亚胺培南西司他丁钠对大多数感染的推荐治疗剂量为每日1～2 g(以亚胺培南计)，相当于亚胺培南西司他丁钠2～4 g，分3～4次滴注。对中度感染也可用每次1 g，每日2次的方案。对不敏感病原菌引起的感染，本品静脉滴注的剂量最多可以增至4 g/d，或50 mg/kg·d-1，两者中择较低剂量使用。该患者使用亚胺培南西司他丁钠1 g，q 8 h一周多抗感染效果不佳，对不敏感病原菌引起的感染增大剂量为2 g，q 8 h，患者体质量近70 kg，血清肌酐37.3 μmol/L，计算肌酐清除率为150.77 ml/min，剂量合理。

近年来，SAP 合并深部真菌感染的发生率逐渐增加，约占10%～41%，SAP 真菌感染病死率高达20%～53.1%。所以说能否预防真菌感染是改善预后的重要方面。当一些因素，特别是长期大量使用抗菌药物杀灭了大量的肠道正常菌群，而导致肠道菌群失调，肠道真菌大量繁殖进而发生肠外的易位而导致全身真菌感染。有研究显示[8]: 在治疗SAP 使用广谱抗菌药物6 d 后，预防使用抗真菌治疗组，其真菌感染的发生率、病死率、住院时间均明显低于对照组，提示预防使用抗真菌药物可明显减少严重的真菌感染。《中国急性胰腺炎诊治指南(草案)》指出：SAP 患者要注意真菌感染的诊断，临床上无法用细菌感染来诠释发热等表现时，应考虑真菌感染可能，可以经验性应用抗真菌药，同时需进行血液或体液真菌培养。该患者住院期间G试验阴性，经过亚胺培南西司他丁钠调整剂量后，经观察疗效，并无经验性使用抗真菌药物指征。

2.4 个体化给药方案分析 根据药动/药效(PK/PD)，可将抗菌药物分为3类：浓度依赖性、时间依赖性以及虽与时间有关但抗菌活性持续时间较长的药物。如何用好现有的抗菌药物，延缓细菌耐药的发生，是当今临床的迫切任务。PK/PD理论有助于优化抗菌药物给药方案、提高疗效、减少毒副作用，并能防止耐药菌株产生。

在时间依赖性抗菌药物中，不同种类的药物对同一种细菌T>MIC(抗菌药物高于抑菌浓度的时间)值的要求是不同的，同一种药物对不同的细菌也不同，T>MIC值不是一个固定的概念，其应随药物和(或)细菌而改变。使T>MIC最大化有3个原则，即药物、剂量和持续时间。具体包括：①选择PD优异的抗菌药物；②选择安全性高的药物；③增加每日用药次数；④增加每次使用剂量；⑤延长每次用药的持续时间。该患者使用的亚胺培南西司他丁钠属于时间依赖性药物。

患者入住ICU诊断重症胰腺炎，属于严重感染，患者肝肾功能正常，然而亚胺培南西司他丁钠给予剂量仅为1 g ，q 8 h ，剂量不足，在和医生沟通时，药师还发现亚胺培南西司他丁钠滴定时间仅为0.5 h，低剂量以及快速的滴定都会减少亚胺培南西司他丁钠T>MIC的有效抑菌时间。β-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与T>MIC密切相关，要求T>MIC至少达到40%～50%。多数半衰期仅1 h左右的β-内酰胺类(如亚胺培南西司他丁钠)，对重症患者或耐药菌感染，Q 12 h/Q 8 h的给药方式不能获得40%～50%的T>MIC，要T>MIC的最大化应增加每次给药量、增加每日给药次数、延长点滴时间或持续给药。有文献报道,碳青霉烯类药物滴注时间0.5 h与3 h比较，结果3 h滴注T>MIC增加30%。推荐医生延长亚胺培南西司他丁钠点滴时间[9]。

3 小结

作为临床药师要和医生及时沟通，将最新最有效的药学资讯传达给医生。对于感染性疾病的个体化治疗，应该首先从感染性疾病的诊断和鉴别诊断、感染病灶的引流入手，只有充分解决这些问题，才能再考虑抗感染药物的使用剂量、药物浓度监测和治疗疗程。对于同一种疾病，应用相同剂量的同一种药物，若患者病理生理情况不同，疗效也不一样，此外，还应该关注药物在靶点的血药浓度，能否通过血胰屏障、血脑屏障等生理特点的病灶。

目前临床上强调遵循个体化治疗方案, 胰腺感染的菌群在改变, 菌种在增加, 菌株的耐药性在增强, 在很大程度上给SAP临床治疗增加了难度,也对抗生素的合理应用提出了更高的要求。因此, 临床药师应不断加强学习, 充分发挥自身药学知识特点, 积极参与临床治疗及监护, 保障患者用药安全有效。

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2 Uhl W，Warshaw A，Imrie C，etal. IAP guidelines for the surgical management of acute pancreeatitis[J]. Pancreatology, 2002,2(6):565-573

3 王燕萍，焦凯，武新安，等.1例重症胰腺炎患者并发腹腔感染的药学监护[J].中国医院药学杂志,2013,33(2)：155-157

4 汤丹灵.46例胆源性胰腺炎药物治疗情况分析[J].中国实用医学,2012,7(3)：556-558

5 何馥倩,黄宗文.重症急性胰腺炎并发感染的菌谱和耐药性[J].世界华人消化杂志,2007,15(32):3418-3422

6 中华医学会消化病学会胰腺疾病学组.2013年中国急性胰腺炎治疗指南[J].中国实用内科杂志，2013,33(7)：531-535

7 《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见》撰写协作组.应用抗菌药物防治外科感染的指导意见(草案)[J].中华外科杂志,2004，42(6)：374

8 汤可立, 石承先.氟康唑预防重症急性胰腺炎真菌感染32例[J].世界华人消化杂志,2010,18(15):1608-1611

9 Dandekar P K, Maglio D, Sutherland CA,etal. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion[J]. Pharmacotherapy, 2003，23(8): 988-991

2015-10-29

国家自然科学基金项目(No.81303072)

R978

A

1006-5687(2016)01-0020-03

*通讯作者：刘斌，E-mail:44064457@qq.com。