从《中国糖尿病肾病防治专家共识》看糖尿病肾病的综合防治

魏晓 欧三桃

从《中国糖尿病肾病防治专家共识》看糖尿病肾病的综合防治

魏晓 欧三桃

国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation）在2013年公布的最新糖尿病流行病学数据显示，全球20～79岁成年人中共有3.82亿糖尿病患者，其患病率高达8.3%。更严重的是预计到2035年，全世界将有5.92亿人被诊断为糖尿病，4.71亿人诊断为糖耐量受损。2013年糖尿病（20～79岁）患者数量在前10位的国家/地区中，中国糖尿病患者人数高达98.4百万，已成为世界上糖尿病患者最多的国家。《柳叶刀》最新研究表明糖尿病及其相关并发症的发病率自1990 年至2003年上升了67%，极大地降低了患者的生存质量，并导致每年约10万人死亡。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病严重的微血管并发症，已成为终末期肾脏病（ESRD）的常见原因，也是糖尿病患者主要死因之一。为规范DKD的诊断和治疗，我国的内分泌科和肾内科专家制定了2014年版《中国糖尿病肾病防治专家共识》（以下简称共识）。笔者将通过总结共识的要点，结合国内外最新的研究以及存在的争议问题对DKD的防治进行评述。

共识的特点

共识突出科学、全面、系统、个体化的综合治疗策略，分为3个阶段（第1阶段：DKD的预防；第2阶段：DKD的早期治疗；第3阶段：预防和延缓肾功能不全的发生或进展，治疗并发症），从多个方面进行阐述，体现“从防到治”的治疗理念，旨在体现“防治结合，延缓疾病进展”，防止心血管疾病等严重并发症的发生。

命名

共识中采用DKD取代既往的糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的表述，共识指出，DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，包括肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）低于60mL/（min·1.73m2）或尿白蛋白/肌酐比值（albumin creatinine rate，ACR）高于30mg/ g持续超过3个月。糖尿病性肾小球肾病（diabetic glomerulopathy）专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。DKD偏重于临床诊断，而DN更偏重于病理诊断，两者不能简单地划等号。共识强调了肾脏病理活检（金标准）在诊断DKD以及区别DKD和DN中的重要性。

分期

肾功能改变是DKD的重要表现，由于血肌酐水平受多种因素的影响，单从血清肌酐水平判断肾功能的情况可能并不充分，因此共识提出GFR是反映肾功能改变的重要指标。在美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议（the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF-KDOQI）诊断标准的基础上，为涵盖尿蛋白正常但GFR下降的DKD，共识对诊断标准做了修订，强调了GFR在DKD诊断中的重要性。与传统的1型糖尿病肾病分期标准不同，本共识参考2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improcing Global Outcomes，KDIGO）提出的CGA分期，将糖尿病所致的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）基于GFR水平分为5期（G1～5期），并且在2002年KDOQI的GFR分期基础上，将G3期分为3a和3b期，因此可以根据GFR的分期制订定期监测的项目，更好地制定诊疗计划及指导临床用药。

诊断

共识突出强调DKD的临床诊断标准为尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。但出现微量白蛋白尿到大量蛋白尿，最终发展为ESRD，这种变化在1型糖尿病较典型，而有些患者却表现为尿蛋白阴性，尤其对于2型糖尿病肾病患者，这种改变可能并不典型。因此为了防止遗漏尿蛋白阴性的DKD患者，共识强调GFR在DKD临床诊断中的重要性，同时引入CKD的肾功能分期，并分别强调对于1型和2型糖尿病患者，随访GFR和尿白蛋白在DKD筛查中有重要价值。KDIGO对DKD诊治问题讨论的会议报告认为，ACR对于尿白蛋白检测的频率以及其作为DKD预测因子的优越性并不确定，会议的内容发表在2015年的Kidney International杂志上。但是，目前并没有比尿微量白蛋白更可靠、敏感、特异的DKD早期诊断指标。因此，共识仍推荐使用尿白蛋白作为DKD的临床诊断依据（测定ACR），但强调长期随访，多次检测，同时排除其他引起白蛋白尿的原因。由于多种因素都可引起肾脏慢性损害，对于DKD的鉴别，共识特别指出，当临床上出现类似的CKD损害应注意排除，若鉴别困难，可通过肾脏病理活检来明确，强调了DKD诊断的严谨性以及病理诊断的重要性。

DKD的治疗管理

生活方式指导

关于DKD患者的蛋白摄入，共识参考2007年KDOQI指南指出DKD患者应避免高蛋白饮食，严格控制蛋白质每日摄入量，微量白蛋白尿者每千克体重应控制在0.8～1.0g，显性蛋白尿者及肾功能损害者应控制在0.6～0.8g。同时应限制钠盐摄入，每日摄入量控制在2000～2400mg。而2015年美国糖尿病协会（the American Diabetes Association，ADA）指南则指出，对于DKD患者，不建议蛋白质摄入低于0.8g/（kg·d）（基于理想体重），因为这并不能改变血糖控制、心血管危险因素控制或GFR下降的过程。对于是否需要低钠饮食，2015年发表的KDIGO会议内容也认为低钠饮食能加强ACEI/ARB的降压及抗尿蛋白作用，增加肾脏保护作用。KWAKERNAAK等发现，限制钠盐摄入能有效增强RAAS抑制剂对2型糖尿病肾病的疗效。

血糖控制

血糖控制欠佳与DKD的发生、发展密切相关，因此优化血糖控制显得尤为重要，共识指出DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标为糖化血红蛋白（HbA1c）不超过7%。对中老年患者，HbA1c控制目标适当放宽至不超过7%～9%。2012年KDOQI指南则不推荐具有低血糖风险的患者HbA1c控制目标＜7%；建议有合并症或生存期限受限的患者HbA1c＞7%，认为强化治疗并未减少心血管终点事件的风险，可能增加低血糖甚至致死的风险。因此，血糖控制需要综合各种因素，包括年龄、体重、患病时间、CKD的严重程度等。但共识中并未对儿童、青少年、孕妇、肾移植后长期使用免疫抑制剂的患者的血糖控制进行推荐。对于各种降糖药、胰岛素的选择，在考虑适应证的情况下，还要重视药物本身的代谢、排泄特点、副作用。共识着重强调肾功能分期在降糖药物选择中的重要性，即强调估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）对治疗方案选择的重要价值。比如，共识建议，对于CKD 1～2期的患者，所有降糖药物的使用可不需要减量；而对于CKD 5期的患者，仅有瑞格列奈可以原剂量使用；对于CKD 1～3期的患者，格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、阿卡波糖、伏格列波糖可以原量使用。共识建议二甲双胍在3期开始减量，GFR＜45mL/（min·1.73m2）时停用，也有研究建议，二甲双胍可以在GFR＜30mL /（min·1.73m2）时才停用。其他的药物则需要根据GFR、药物的特性以及患者的合并症综合选择。但具体使用还需更多临床证据支撑，着重个体化用药。

血压管理

共识建议年轻患者合并肾病者的血压控制目标为130/80mmHg。但将血压控制在130/80mmHg不仅困难而且是否有效还有待长时研究以证实。JNC8则指出中等质量的证据证明血压控制在更低的水平（如＜130/80mmHg）与＜140/90mmHg相比，对延缓肾脏病进展无益。共识仍推荐使用ACEI/ARB作为DKD降压的一线用药，但ACEI与ARB联合治疗疗效并不优于单药治疗，这一点是明确的，因此共识不推荐联合使用ACEI和ARB。总之，药物治疗过程中不仅要监测血清肌酐、血钾水平，还要结合eGFR或不同透析方式对所有药物的选择和应用进行适当的调整，体现了综合考虑、兼顾个体化的宗旨。

蛋白尿管理

跟共识类似，2015年ADA糖尿病指南也提出，糖尿病患者如果血压和ACR正常（＜30mg/g），不建议应用ACEI或ARB作为DKD的一级预防。除了妊娠期外，推荐用ACEI或ARB类治疗ACR中度升高（30～299mg/d）或尿白蛋白排泄率≥300mg/d的患者。有研究表明，并不是所有的微量白蛋白尿都会加重病情的进展，是否需要对微量白蛋白尿进行单独治疗仍然存在争议。此外，对于表现为肾病综合征的大量蛋白尿的DKD的治疗目前仍无较好的方案。

血脂管理

共识建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用，但需谨慎联合。2012年KDOQI更新的关于糖尿病和CKD的指南推荐使用降低LDL-C的药物，如他汀类药物或者他汀类与依泽替米贝联合，可降低糖尿病以及CKD（包括肾脏移植的CKD患者）发生动脉粥样硬化的风险；不建议对血液透析的糖尿病患者在开始时使用他汀类药物治疗。2015年发表的KDIGO会议报告也认为，持续使用他汀的患者一旦开始透析也不必停用；对于未透析的患者，有或没有蛋白尿及DKD都不影响他汀的作用。

肾脏替代治疗

共识指出GFR低于15mL/（min·1.73m2）的DKD患者在条件允许的情况下可选肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。但对于DKD开始透析是否都必须满足GFR低于15mL/（min·1.73m2），仍有待商榷，最好应根据患者并发症严重程度等具体情况决定。

小结

共识的制定明确了DKD的诊断、筛查、治疗方案，体现了DKD“综合防治，延缓进展”的宗旨，提示DKD的早期诊断、有效控制血糖、血压及调节血脂在延缓DKD发展方面仍然非常重要，为临床规范化的治疗提供了参考。但我们不能对共识的内容生搬硬套，应结合多方因素综合考虑。掌握成熟的研究成果、关注国内外的研究动向、学习最新指南，对综合性、个体化治疗有重要意义。同时也应结合具体国情、兼顾患者的经济承受力、对治疗的反应，力争以最小的代价获取让患者和医生最满意的治疗效果。针对糖尿病发病机制的各个环节进行综合治疗，更好地延缓DKD进展、减少并发症、改善患者的生存质量仍是今后努力的方向。

（选登自《实用医学杂志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.005