黑素与真菌抗药性的研究进展

陈映丹　陆春　冯佩英

(广州市中山大学附属第三医院皮肤科，广州 510630)



·综述·

黑素与真菌抗药性的研究进展

陈映丹陆春冯佩英

(广州市中山大学附属第三医院皮肤科，广州 510630)

黑素是生物界普遍存在的一类暗褐色或黑色物质，在真菌主要存在于细胞壁，与真菌的形态和毒力密切相关，具有增强真菌在逆环境中的存活力、抵抗宿主免疫攻击和耐受抗真菌药物等作用。随着临床真菌感染发病率逐渐上升，对抗真菌药物耐药现象增多，探讨真菌黑素与其抗药性关系将为阐明真菌感染的发病机制奠定基础，为开发新型的抗真菌药物提供依据。本文重点从真菌黑素的生物学特性及其与人类致病真菌抗药性方面研究进展进行阐述。

真菌黑素；抗药性；致病性真菌

黑素是广泛存在于自然界动植物和微生物中的一类暗褐色或黑色物质，由多酚类或吲哚类异源多聚物聚合而成，具有难溶于水、耐酸碱、带负电荷等特性。研究显示，黑素是多种人类致病真菌的毒力因子，具有增强真菌在逆环境中的存活力、抗氧化、抗溶菌酶、吸收紫外线、抵抗宿主免疫攻击和耐受抗真菌药物等作用。本文将从真菌黑素的生物学特性及其与人类致病性真菌抗药性方面研究进展作一综述。

1　真菌黑素的分类和生物学特征

根据合成途径和中间代谢产物的不同，真菌来源的黑素可分为真黑素(Eumelanin)、棕黑素(Phaeomelanin)、脓黑素(Pyomelanin)和1，8-二羟基萘(DHN)黑素(DHN melanin)4大类[1]。聚酮体合成酶(Polyketide synthase，PKS)是经典DHN黑素合成途径中的关键酶，该酶催化丙二酸单酰辅酶A合成DHN，再经氧化聚合成多聚二羟黑素，即DHN黑素。多数子囊菌和半知菌通过DHN途径合成黑素，如烟曲霉、黑曲霉、皮炎外瓶霉、甄氏外瓶霉、卡氏枝孢瓶霉、裴氏着色霉等。脓黑素又称尿黑酸黑素(HGA melanin)，主要经对羟苯丙酮酸羟化酶催化底物酪氨酸经过尿黑素途径所合成，可见于申克孢子丝菌和巴西孢子丝菌。DHN黑素和尿黑酸黑素在化学组成上均不含氮或硫，被统称为异黑素(Allomelanin)。而真黑素和棕黑素均经经典DOPA途径合成，含有氮或硫，被统称为DOPA黑素，该合成途径主要通过多酚氧化酶(漆酶)的作用催化3,4-左旋多巴(L-DOPA)氧化聚合形成黑素。新生隐球菌、白念珠菌、荚膜组织胞浆菌等主要通过DOPA途径合成黑素[2-3]。此外，真菌黑素的合成与其生理形态有关，例如申克孢子丝菌分生孢子能在体外合成DHN黑素，菌丝不合成黑素；酵母细胞在体内、外均能合成DHN黑素和DOPA黑素[4]。

真菌黑素依据分布的不同可分为细胞壁结合黑素和细胞外黑素两种[5]。电子显微镜显示新生隐球菌的黑素在细胞壁内层密集，但皮炎外瓶霉的黑素却在细胞壁外层密集[6]。细胞外黑素可由真菌释放的漆酶氧化外源物质或分泌的酚类化合物经自氧化而形成[2-3]。此外，某些真菌还可产生类黑素样复合物(melanin-like component)颗粒，其产生能力与真菌致病性有关。例如，裴氏着色霉胞外可产生可溶性黑素颗粒和黑素影子颗粒(melanin ghost)，这些颗粒能预防宿主免疫细胞的攻击[7]。

真菌黑素具有广泛的生物功能，可保护真菌抵御不同的环境因子，提高其在恶劣的环境条件下的生存能力。例如，黑素能与蛋白质的交联产生强化结构的作用，降低菌株对降解酶的易感性，从而加强真菌屏障防御功能。其次，黑素可保护真菌细胞免遭紫外线、离子辐射、极端温度和酸碱度等环境因素破坏[1-3,8]。黑素结构中的羧基和酚羟基团能与阳离子发生络合作用，从而避免环境中重金属对生物体的损害。研究发现黑化的新生隐球菌对硝酸银的耐受性优于未黑化的菌株[9]。黑素还具有高效的氧化还原能力，是一种高效的自由基清除剂，抵抗宿主吞噬细胞吞噬和杀伤作用，保护真菌细胞防御宿主免疫效应细胞的杀伤[10]。因此，黑素被认为是多种人类致病真菌重要的毒力因子。新生隐球菌、裴氏着色霉、申克孢子丝菌、马尔尼菲篮状菌、巴西副球孢子菌等真菌黑素在体内、外均具有耐受吞噬细胞吞噬的作用。Madrid等[11]研究发现申克孢子丝菌黑化株比白化株对小鼠组织有更强的侵袭力，可导致多灶性肉芽肿形成。

2　致病真菌黑素的抗药性研究现状

随着真菌耐药性的报道日益增多，黑素被称为“抗真菌药物耐药因子”，真菌黑素在体内、外对抗真菌药物的影响已成为目前研究的热点。不同真菌黑素具有不同降低杀/抑真菌药物的抗真菌作用，其可能机制包括：(1)DOPA黑素和DHN黑素具有疏水性，使其极易与水溶性的抗真菌药物结构中的疏水基团二硫键(-s-s-)结合，而破坏其空间结构，导致药效降低或失活[12]。(2)黑素能与抗真菌药物非特异相结合，从而影响其杀菌活性[13]。(3)细胞壁结合黑素可影响微生物细胞壁的孔隙，阻止或延缓抗真菌药物进入细胞内从而降低其药效[14-15]。(4)耐药性的分子微生态学研究显示，真菌黑素可通过结合真菌胞膜壁的药物外渗泵体(drug efflux pump facilitator)和药物外渗通道决定基团(drug efflux determinats)从而提高对真菌药物的抵抗性[16]。

2.1暗色真菌

暗色真菌是一组菌丝和(或)孢子细胞壁具有天然棕色或黑色的真菌，多数为土壤腐生菌或植物病原菌，其中至少有60种以上可引起人或动物感染，临床上主要引起暗色丝孢霉病、着色芽生菌病或足菌肿等真菌感染。大多数暗色真菌对抗真菌药物不敏感，疗效往往欠理想。皮炎外瓶霉是引起暗色丝孢霉病的重要病原菌，易引起中枢神经系统病变。敲除DHN黑素合成途径重要的PKS基因可引起皮炎外瓶霉表型改变，对冷热和溶壁酶的抵抗力下降，对伏立康唑和两性霉素B更敏感[17]。侵染链格孢(Alternaria infectoria)是引起免疫受损人群暗色丝孢霉病的重要病原菌之一，主要合成DHN黑素。尼可霉素、卡泊芬净和伊曲康唑可刺激侵染链格孢细胞壁黑素合成，但氟康唑和两性霉素B无此作用。研究显示黑素合成抑制剂咯喹酮(Pyroquilon)抑制DHN黑素合成，影响真菌形态，进而影响对卡泊芬净的敏感性[18]。裴氏着色霉分生孢子、菌丝和硬壳小体在体内、外均可合成黑素，为胞外分泌和细胞壁结合的DHN黑素[19]。DHN黑素合成抑制剂三环唑(Tricyclazole)可影响裴氏着色霉分生孢子和硬壳小体的形态结构[20]。其形态结构的改变是否进一步会影响对抗真菌药物的敏感性，目前尚无相关报道。Sun等[21]用M38-A2方案检测Fonsecaea monophora分生组织突变株CBS 122845和其天然白化突变株CBS 125149对抗真菌药物的敏感性无明显差异。van de Sande等[22]研究显示足菌肿马杜拉菌主要合成DHN黑素，研究者将黑素预先加入RPMI培养基中，然后通过先德药敏分析系统(Sensititre System)测定足菌肿马杜拉菌对两性霉素B、5-氟胞嘧啶、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和氟康唑等抗真菌药物敏感性，结果显示与不含黑素的对照组相比，实验组伊曲康唑MIC值提高了16倍，而酮康唑组提高了32倍。伊曲康唑和酮康唑的结构相似，有别于氟康唑和伏立康唑，作者推测黑素与伊曲康唑和酮康唑的相互作用由该唑类药物的二氯苯环(dichlorobenzene ring)和长芳香烃支链(long polyaromatic side chain)或两者相结合介导。

2.2双相真菌

双相真菌是人类重要的致病性真菌，在组织中或37℃培养时呈酵母相，而在自然界或室温培养时则呈菌丝相。研究显示，马尔尼菲篮状菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌和粗球孢子菌等双相真菌均能合成黑素。马尔尼菲篮状菌酵母细胞在体内、外均能合成黑素，而菌丝和分生孢子能在体外合成黑素，该黑素经加工后形成小颗粒分布于细胞壁内侧[23]。马尔尼菲篮状菌全基因组分析显示其含有分别编码DHN黑素和DOPA黑素的PKS基因和多铜氧化酶(Multicopper oxidase)基因[24-25]。在培养基中加入L-DOPA可诱导产生黑素是研究黑素的基础。Kaewmalakul等[26]研究显示黑素合成增多可降低马尔尼菲篮状菌酵母细胞对抗真菌药物敏感性，依据M27-A方案在含/不含L-DOPA的测试培养基(含0.17%YNB、2%葡萄糖和1.5%琼脂)检测黑化和非黑化的酵母细胞对抗真菌药物敏感性，结果显示黑素可显著降低酵母细胞对两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑和克霉唑的敏感性。但是，在常规的肉汤稀释法RMPI培养基中检测黑化和非黑化马尔尼菲篮状菌酵母细胞对上述抗真菌药物敏感性无显著差异。此外，国内学者发现菌丝相马尔尼菲篮状菌在抵抗氟康唑时可分泌大量红色素，提示该色素可能是耐药因子之一[27]。申克孢子丝菌复合体包括申克孢子丝菌、球形孢子丝菌、巴西孢子丝菌、墨西哥孢子丝菌和卢艾里孢子丝菌，是孢子丝菌病主要病原菌。申克孢子丝菌酵母细胞在体内外均能合成DHN黑素和DOPA黑素，而分生孢子能在体外合成DHN黑素，菌丝则不合成黑素[4,28]。菌丝相和酵母相的申克孢子丝菌、球形孢子丝菌和巴西孢子丝菌在含酪氨酸培养基中可合成脓黑素[29]。Mari等[30]同样先用肉汤稀释法检测黑化和非黑化申克孢子丝菌和巴西孢子丝菌酵母细胞对两性霉素B和伊曲康唑的敏感性，两组结果无明显差异，但用时间杀菌试验(Time killing assay)发现黑化菌株对两性霉素B的敏感性下降，但对伊曲康唑的敏感性无明显差异。类似结果同样报道于巴西副球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌，研究者用肉汤稀释法检测黑化和非黑化菌株对两性霉素B、卡泊芬净、氟康唑和伊曲康唑等抗真菌药物敏感性未见明显差异，但用时间杀菌试验则可发现黑化与非黑化菌株在体外药敏对不同抗真菌药物存在差异[31-34]。由于RPMI培养基不能使实验菌株黑化，而加入L-DOPA能产生自聚合作用而形成沉淀从而影响药敏结果判断，所以肉汤稀释法不适合比较黑化和非黑化菌株对抗真菌药物敏感性，然而时间杀菌试验是将抗真菌药物加入黑化和非黑化菌悬液中共同培养数小时，然后通过平板计数菌落形成单位(colony forming unites，CFU)比较对抗真菌药物的敏感性，更能反映黑素在体内对抗真菌药物的影响[35]。

2.3酵母和酵母样菌

隐球菌和念珠菌是临床常见的两类主要机会性致病真菌，易引起免疫受损人群局部皮肤和系统器官感染。尽管这类酵母菌落颜色为白色或乳白色，研究显示其在体内、外均可合成黑素，且与其他病原真菌产生的黑素具有相同的抗原性。新生隐球菌主要通过多酚氧化酶(漆酶)催化外源性底物L-DOPA氧化聚合形成黑素，此外尿黑酸也可诱导4种血清型新生隐球菌产生黑化[36]。透射电子显微镜显示新生隐球菌黑素外壳由2～5层黑素颗粒以同心圆方式排列于细胞壁表面，颗粒之间和各层之间存在多孔性，此结构使黑素具有一种滤网式功能[14]。van Duin等[33]通过时间杀菌试验发现黑化新生隐球菌对两性霉素B和卡泊芬净敏感性下降，但对氟康唑、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶无影响。两性霉素B和卡泊芬净与黑素共培养后，黑素C∶N∶O比例发生改变，而与唑类或5-氟胞嘧啶共培养后黑素各元素没有发生明显变化，提示黑素可与两性霉素B和卡泊芬净能结合而导致真菌敏感性下降[37]。两性霉素B能与真菌细胞膜麦角固醇特异结合，而卡泊芬净则与细胞膜蛋白酶β-(1,3)合成酶特异结合，推测沉积于细胞壁的黑素能通过与两性霉素B和卡泊芬净结合，减少或延缓抗真菌药物通过细胞壁和细胞膜，从而降低其药效[35,38]。但是，黑化的巴西副球孢子菌对氟康唑和伊曲康唑的敏感性下降，提示黑素除与抗真菌药物结合而影响药敏结果外，还存在其他影响病原真菌对抗真菌药敏感性的机制[31]。白念珠菌在体内外均可合成DOPA黑素，在细胞内形成的黑素小体可穿过细胞壁在细胞外释放黑素，几丁质参与此释放过程但不参与黑素合成。Fuentes等[39]研究显示黑素可降低白念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌对氟康唑的敏感性。

2.4其他真菌

曲霉是临床常见的条件致病菌，其不同菌种的黑素合成途径不一样。Pal等[2]研究显示黑曲霉、黄曲霉和溜曲霉的黑素经DOPA黑素途径合成，而土曲霉和塔宾曲霉经DHN黑素途径合成。黑素主要分布于分生孢子细胞壁，产黑素的分生孢子具有较强的侵袭力和致病力，能诱导宿主产生少量炎症细胞因子以逃避宿主产生的抗真菌物质杀伤[40-41]。新近研究显示黑素与烟曲霉的生物膜有关，在侵袭肺部感染过程被释放，从而影响抗真菌药物的作用[42]。

浅部真菌病的主要病原菌，如糠秕马拉色菌、红色毛癣菌、须癣毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等在体内外均可产生黑素或黑素样小体，并具有一定的抗原免疫性，其否影响抗真菌药物作用有待进一步研究[43-44]。

3　展　　望

综述所述，黑素是致病真菌的代谢产物，与真菌的形态、毒力、抗药性等密切相关。抑制/阻断真菌黑素合成，可提高其对抗真菌药物的敏感性，有望成为新的治疗手段。随着基因组测序技术的发展，越来越多的真菌黑素合成相关基因被发现，研究不同致病真菌黑素合成途径，探讨黑素在基因水平的调控机制，将为阐明真菌的发病机制奠定基础，为开发新型的抗真菌药物提供依据。

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[本文编辑]王飞

中山大学青年教师培育项目(13ykpy32)；国家自然科学基金青年科学基金项目(81401650)

陈映丹，女(汉族)，硕士研究生在读.E-mail:chenyingdan89@163.com

冯佩英,E-mail:fengpeiying@medmail.com.cn

R 379

B

1673-3827(2016)11-0248-04

2016-02-02