应激与糖尿病的研究进展

张 鑫 综述，王锦波 审校

应激与糖尿病的研究进展

张 鑫1综述，王锦波2审校

机体在应激状态下会发生一系列的生理生化反应，应激性糖尿病对机体的影响尤为严重。应激根据其来源、性质等的不同而分类不同。笔者就近年来国内外关于不同分类的应激引起的糖尿病，以及发生应激性糖尿病时的相关指标与治疗方法等作一综述，为临床工作提供一定的参考。

应激；糖尿病

近年来，我国糖尿病患者的数量快速增长，据2010年《新英格兰医学杂志》公布的结果显示，我国成年人糖尿病的患病率为9.7%，前期患病率高达15.5%[1]。应激（stress）是指机体受到强烈刺激后出现的一系列神经内分泌免疫反应和各种机能与代谢的改变[2]。适度的应激反应可以增强机体的准备状态，提高机体对内外环境的适应能力，维持自身的稳态，而过度的应激反应可导致疾病甚至死亡。应激性高血糖症（stress hyperglycemia），又称“应激性糖尿病”，自1877年首次提出以来，大量研究表明，应激性高血糖不仅能够导致机体的分解代谢增加、负氮平衡、创口的愈合不良以及感染率的升高，还可严重影响机体内环境的稳定，使患者病死率显著增高，是死亡的独立危险因素[3]。现就应激与糖尿病的相关研究进展做一综述。

1 应激性高血糖与各临床疾病

1.1 心理应激与糖尿病 能够使机体产生应激的刺激因素称为应激源，应激源分为机体的内在因素、社会心理因素及环境因素。在这些因素当中，普遍认为社会心理因素对糖尿病的进程影响最大，最直接受到影响的就是患者血糖水平[4]。心理应激对糖尿病的影响主要体现在其发病与发病后的病理生理上，当机体处于抑郁、紧张、愤怒、焦虑和恐惧等不良心理环境时，对于无糖尿病病史者，可直接导致糖尿病的发病，如“高考生应激糖尿病”等[5]；而糖尿病患者，心理应激可进一步加重其病情。杨崴等[6]通过建立心理应激大鼠模型实验，证明心理社会因素对糖尿病的发生发展与治疗的影响较大。因此在糖尿病的临床治疗中，不仅要制定科学合理的用药方案，更要重视患者的心理问题，同时加强糖尿病相关知识的宣教以及正确的心理引导，减缓糖尿病的进程，提高患者的生活质量。

1.2 疾病应激与糖尿病

1.2.1 烧伤与糖尿病 无糖尿病患者由烧伤应激源引起的两次及以上空腹血糖值≥7.0 mmo/L或随机血糖值≥11.0 mmol/L可考虑诊断为烧伤应激性糖尿病。大面积烧伤患者易并发应激性糖尿病也已得到证实[7，8]。烧伤后，机体处于应激状态，交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋增强，启动一系列的全身代谢反应，使得葡萄糖的合成增多、利用减少，代谢发生改变，进而导致机体对感染的易感性增加，烧伤后的休克期不能平稳过渡或病程延长、创面愈合缓慢。大面积烧伤合并应激性糖尿病者，治愈率低、病死率高、愈合差。因此，大面积烧伤后，要加强对患者血糖的控制，注意纠正酸碱失衡与电解质紊乱，早期处理创面，预防多种并发症的发生[9]。

1.2.2 手术与糖尿病 外科手术后，绝大多数的患者会发生糖代谢紊乱，主要表现为高血糖、糖耐量下降以及胰岛素抵抗，其中50%以上可以诊断为应激性高血糖，尤其是腹腔镜手术，人工CO2气腹能够加重手术中应激反应的程度，且术后血糖恢复至正常水平的时间与手术的严重程度呈正相关[10-13]。外科手术后发生应激性高血糖的机制十分复杂，相关研究认为主要机制包括：术后糖皮质激素升高和儿茶酚胺类激素的释放，交感神经兴奋，生长激素的分泌与释放增加，机体外周组织对胰岛素的反应性和敏感性降低以及术中的某些用药，都可以直接或间接产生应激性高血糖[14]。许多研究表明，无论是糖尿病还是非糖尿病患者，应激性高血糖都是导致其预后不良的因素之一[15]。因此，不管患者是否患有糖尿病，严格控制因应激而导致的过高血糖水平，能够减少蛋白质的分解，缓和患者机体的负氮平衡，降低感染率，改善预后。

1.3 危重病患者与应激性高血糖 在危重症患者中，不论既往有无糖尿病病史，应激性高血糖都普遍存在，其发生率高达96%，是危重症患者死亡的独立因素[16]。最新研究表明，长期或短期的高血糖均会对机体产生显著危害，特别是对于危重症患者，血糖的升高可以直接或者间接地损伤机体重要器官的功能，影响预后，并且血糖升高幅度越大，预后越差[17]。危重症患者高血糖不仅能够损坏机体巨噬细胞和中性粒细胞的细胞免疫功能，降低单核细胞吞噬和中性粒细胞趋化，还可通过影响补体结合、促进炎性反应与血栓形成等途径，影响机体的免疫功能，明显增加患者感染的发生率。因此，严格控制应激性高血糖，对于改善危重症患者的预后至关重要。目前许多大规模前瞻性随机对照试验的研究结果认为，危重症患者的血糖水平应控制在10 mmol/L以下，通过增加血糖的检测次数和精细调节胰岛素的泵入剂量，最大程度地降低血糖变化的幅度，可有助于改善患者的预后，但这仍有待进一步在临床实践中验证[18，19]。

1.4 脑卒中与应激性高血糖 近年来，我国脑梗死的发病率呈上升趋势，无论患者有无糖尿病病史，急性脑梗死后往往伴发有应激性高血糖。此外，一项多因素回归分析研究提示，高血糖也是导致脑梗死的独立危险因素之一，大约30%的脑卒中患者伴有糖尿病，而发生急性脑梗死后，20%～40%的患者易继发应激性高血糖，且应激性高血糖的升高幅度越大，预后越差[20]。相关动物实验显示，卒中发生后脑组织受损而导致应激性高血糖的主要机制为：高血糖使局部缺血的脑组织及其附近组织血流的灌注减少，无氧糖酵解增加，引起细胞酸中毒及自由基的生成增加，损害血-脑屏障的通透性以及线粒体的功能，致使细胞内大量钙离子积聚、水肿，进而损伤神经细胞，严重影响神经功能[21]。近期马艳霞等[22]研究显示，应激导致的高血糖反过来可引起血小板的聚集及抗凝、纤溶系统异常，无氧糖酵解增加，破坏血管内皮细胞，加剧血-脑屏障的破坏，更易引起出血的转化。此外，急性脑梗死后儿茶酚胺类激素的分泌也可进一步诱发高血糖的发生。

1.5 心血管疾病与应激性高血糖 （1）不稳定性心绞痛：不稳定性心绞痛急性发作时，可产生应激性反应，激活机体的交感神经系统，致使血糖浓度升高，增加心肌的做功与耗氧，加重病情。临床观察研究显示，对于冠心病患者，其应激性血糖的升高不但会在一定程度上反映机体的应激程度，还会使患者的血小板聚集功能增强且与胰岛素的浓度无关。此外，还可以加重冠脉血管内皮的氧化损伤，对患者的短期预后影响显著[23-27]。（2）急性心肌梗死：对于既往无糖尿病病史的患者，发生应激性高血糖后，急性心肌梗死的发病率与病死率增高。原因可能为应激性高血糖使得相关炎性因子的活性增强，加剧了心肌的缺血与损伤，增加了急性心肌梗死的敏感性[28]。

2 应激性高血糖的相关指标

2.1 白介素-6（Interleukin-6, IL-6）与C-反应蛋白（C-reactionprotein, CRP） 应激时，机体的稳态遭到破坏，引起机体产生一系列的神经内分泌反应，其中细胞因子IL-6是介导应激病理生理过程中最敏感、最重要的炎性介质之一。当发生应激性高血糖时，大量的IL-6刺激肝脏，使CRP的分泌增加，特别是应激早期，CRP升高明显[29-31]。包猛[32]通过对比分析200例应激性高血糖患者的血清指标，发现随着患者血糖水平的升高，IL-6的浓度增高，CRP浓度亦增高，且应激水平的高低影响患者的血糖水平，提示IL-6与CRP的变化可以反应患者的应激程度与血糖水平。

2.2 糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c, HbA1c） 有些患者出现急性的血糖增高既可能是由于应激性高血糖，也可能是未识别的糖耐量受损，如糖尿病[33]。应激性高血糖是特发性的，只是短暂性的升高，不会引起持久性的高血糖；除非患者本身就存在隐性糖尿病或者糖耐量异常，一般当应激的因素消失后（约2～3周内），患者的高血糖症状即可消失；这与糖尿病性高血糖有着本质的区别。大量的研究表明，应激时，患者的血糖升高，但HbA1c的水平基本处于正常范围或其附近[34]。因此，不同于其他直接反映应激水平的指标，HbA1c可以作为鉴别应激性高血糖的指标之一。

2.3 晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products, AGEs）与可溶性糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation end products, sRAGE）

AGEs及其受体在糖尿病与其并发症、肿瘤以及炎性反应等疾病的发展过程中有重要作用，sRAGE是糖基化终产物受体的一种变异配体，可作为反映体内病理变化的一种生物标记[35]。在糖尿病患者体内，AGEs的水平显著高于正常人，其慢性蓄积是导致糖尿病并发症发生的重要原因，而sRAGE对大血管病变及糖尿病的并发症有保护作用。已有相关临床研究报道显示危重症患者发生应激性高血糖时糖基化终末产物升高，且对于发生应激性高血糖的非糖尿病患者，其循环中存在sRAGE表达水平的升高，并与其预后有一定相关性[36]。程燕子等[37]采用酶联免疫技术测定57例危重症患者和25名健康体检者血清sRAGE及AGEs浓度，结果显示危重症患者血清sRAGE及AGEs浓度均显著高于正常对照组，且Pearson相关分析及logistic回归分析结果认为，sRAGE含量与AGEs呈显著正相关，可以反映应激性高血糖的严重程度。

总之，应激性高血糖症作为一种由神经内分泌机制而导致的疾病，可以因应激源的刺激单独发病，也可以伴随其他疾病而发生并影响其预后。因此，在临床工作中，要提高对此病的认识及意识，以防漏诊或误诊。此外，关于此病的治疗，目前尚无统一定论，需在临床工作中进一步研究。

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（2015-07-15收稿 2015-08-24 修回）

（责任编辑 罗发菊）

Research progress on stress and diabetes mellitus

ZHANG Xin1and WANG Jinbo2. 1. Speciality of Surgery, Graduate School of Xinxiang Medical College, Xinxiang 453000, China; 2. Department of General Surgery, No.371 Central Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Xinxiang 453000, China

The body will take place a series of physiological and biochemical reactions under stress, the impact of stress diabetes on the body is particularly severe. Stress can be of different classification according to their origin, nature and so on. The author reviewed stress diabetes with different classification at home and abroad in recent years, and related indicators and treatment methods with a purpose to provide a reference for clinical work.

stress; diabetes mellitus

R781.63

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.014

河南省科技惠民计划（142207310004）

张 鑫，硕士研究生在读，E-mail：291119055@qq.com

1. 453003，河南省新乡医学院研究生院外科学专业；2. 453000 新乡，解放军371中心医院普外科

王锦波，E-mail: Dr-wang371@sohu.com