房颤患者冠状动脉支架置入术后三种抗凝方案的应用效果评价

向春林，何燕，曾龙佳，许建，罗蓓蓓，王蓉，舒成霖，梁宏彬，龚艺贞

(1广西医科大学第一附属医院，南宁530021；2成都市第二人民医院)

房颤患者冠状动脉支架置入术后三种抗凝方案的应用效果评价

向春林1，何燕1，曾龙佳2，许建1，罗蓓蓓1，王蓉1，舒成霖1，梁宏彬1，龚艺贞1

(1广西医科大学第一附属医院，南宁530021；2成都市第二人民医院)

目的 系统评价并比较三种抗凝凝方案用于房颤患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后的效果。方法 检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、万方数据库、VIP数据库，搜集有关房颤患者PCI术后抗凝凝方案应用效果的随机对照研究(RCT)或队列研究；抗凝方案包括双联抗血小板治疗(DAPT)、三联抗凝治疗(华法林联合DAPT，TT)以及华法林联合一种抗血小板药物(W+SAPT)；检索时限均为建库至2016年3月。由2位评价者独立筛选文献、评价纳入研究质量和提取资料，采用ADDIS1.16.6软件进行Meta分析，评价三种抗凝方案的应用效果。结果 共纳入8项研究，包括2 484例房颤患者,均为亚洲人。纳入研究收敛性良好，非一致性检验无统计学意义。TT组缺血性卒中风险低于DAPT组(OR为0.32，95%CI为0.08～0.80，P<0.05)，三种抗凝方案缺血性卒中风险由低到高依次为W+SAPT、TT、DAPT。TT组主要不良心脑血管事件发生风险低于DAPT组(OR为0.55，95%CI为0.28～0.97，P<0.05)，三种抗凝方案主要不良心脑血管事件风险由低到高依次为TT、DAPT、W+SAPT。TT组大出血事件风险高于DAPT组(OR为3.24，95%CI为1.79～5.81，P<0.05)，三种抗凝方案大出血事件风险由低到高依次为DAPT、W+SAPT、TT。结论 对于亚洲房颤PCI术后患者，采用TT方案抗凝凝可减少不良心脑血管事件，但增加了出血风险；DAPT方案抗凝则卒中风险较高；W+SAPT或许是平衡栓塞风险与出血风险的方案。

心房颤动；冠状动脉粥样硬化性心脏病；冠状动脉支架置入术；经皮冠状动脉介入治疗；经皮冠状动脉介入术后抗凝；抗凝疗法

心房颤动(AF)和冠状动脉粥样硬化性心脏病(CAD)是两种常见的心血管疾病。两种疾病有相似的高危因素，如年龄、糖尿病、高血压等。同时CAD也是非瓣膜性AF的病因之一。研究表明，约1/3的AF患者合并CAD[1,2]。双联抗血小板治疗(DAPT)能有效减少患者支架血栓形成及其他缺血事件的发生率。且对于无禁忌证的中高危卒中风险的AF患者应尽早口服抗凝药物(OAC)以降低栓塞事件发生风险。但无论是DAPT还是OAC，均有可能增加出血风险。因此，正确评估出血与栓塞风险，选择合适的抗凝方案尤为重要。目前AF患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后抗凝方案的证据多来自于西方人群。由于亚洲人群与西方人群基因差异，二者在发生出血和栓塞方面的风险并不完全相同[3,4]。本研究搜集国内外相关文献，通过网络Meta分析的方法，直接和间接比较双联抗血小板治疗(DAPT)、三联抗凝治疗(华法林联合DAPT、TT)以及华法林联合一种抗血小板药物(W+SAPT)三种抗凝方案用于亚洲AF患者PCI术后抗凝的有效性与安全性，以期为亚洲AF患者PCI术后抗凝治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、万方数据库、维普数据库，搜集有关亚洲AF合并冠状动脉支架置入术后抗凝方案的随机对照研究(RCT)或队列研究，检索时限均为建库至2016年3月。同时手工检索相关专业期刊，并回顾纳入文献相关参考文献。采用关键词与主题词相结合的方法进行检索。中文检索词包括：心房颤动、房颤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠心病、支架、抗血小板、抗凝；英文检索词包括：atrial fibrillation、coronary heart disease、stent、antiplatelet、anticoagulant therapy、antithrombotic therapy、antithrombus。纳入标准：研究对象为亚洲非瓣膜性AF合并PCI术后患者；干预措施包括TT或DAPT或W+SAPT；研究类型为RCT或队列研究；临床结局包括相关血栓栓塞或出血不良事件，其中有效性评价指标包括主要不良心脑血管事件、缺血性卒中、支架内血栓、心肌梗死、靶血管血运重建、全因死亡率，安全性评价指标包括大出血事件、小出血事件。排除标准：研究对象中包括非亚洲人群；重复发表的文献；数据不完整及数据错误的文献；随访时间<30 d；会议摘要。

1.2 文献筛选、提料提取与偏倚风险评价 由2名评价者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险。通过交叉核对，如有分歧则讨论解决或由第三方协助裁定。提取文献资料主要包括：①纳入文献基本信息，包括题目、第一作者、研究地点、发表语言；②研究设计类型及偏倚风险评估关键要素；③不同治疗组患者基本特征，包括年龄、性别构成、CHADS2评分、支架类型、随访时间等；④所有相关的有效性、安全性结局指标结果数据。采用Cochrane手册5.1.0和NOS量表[5]分别对纳入RCT、队列研究进行偏倚风险评价，NOS量表评分5分或以上为质量较好。

1.3 三种抗凝方案应用效果评价方法 采用ADDIS1.16.6软件分析应用三种抗凝方案的患者发生缺血性脑卒中、主要不良心脑血管事件、大出血的风险。由于纳入分析资料均为二分类变量，故采用比值比(OR)为效应指标，并计算其点估计值及95%可信区间(95%CI)。采用节点分析模型对非一致性进行检验，若P>0.05，采用一致模型进行统计分析；若P<0.05，提示非一致性，此时则分析非一致性来源。采用潜在的标尺缩减参数(PSRF)检验收敛性，若PSRF接近1表明收敛性良好，通过一致性模型分析的结果可靠度高。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特征与质量 初检出相关文献2 718篇，经过阅读标题、摘要初步筛选，初筛纳入38篇。阅读全文排除不符合文献，最终纳入8项研究[7～14]。纳入研究的基本特征见表1。纳入文献NOS量表评分6～9分，质量较好。

表1 纳入研究基本情况

2.2 三种抗凝方案应用效果 采用非一致性检验与收敛性分析节点分析模型对主要不良心脑血管事件、缺血性卒中、支架内血栓、心肌梗死、靶血管血运重建、全因死亡率、大出血事件、小出血事件等事件的非一致性进行检验，P均>0.05，表明异质性良好，故采用一致性模型分析。分析结果显示PSRF均接近1，收敛性良好。

2.2.1 缺血性卒中 TT组缺血性卒中风险低于DAPT组(OR为0.32，95%CI为0.08～0.80，P<0.05)。三种抗凝方案缺血性卒中风险由低到高依次为W+SAPT、TT、DAPT。

2.2.2 主要不良心脑血管事件 TT组主要不良心脑血管事件发生风险低于DAPT组(OR为0.55，95%CI为0.28～0.97，P<0.05)；W+SAPT组主要不良心脑血管事件发生风险略高于TT与DAPT，但差异无统计学意义。三种抗凝方案主要不良心脑血管事件风险由低到高依次为TT、DAPT、W+SAPT。

2.2.3 大出血事件 TT组大出血事件风险高于DAPT组(OR为3.24，95%CI为1.79～5.81，P<0.05)。三种抗凝方案大出血事件风险由低到高依次为DAPT、W+SAPT、TT。

3 讨论

AF和CAD是两种常见的心血管疾病，且发病率呈明显上升趋势。其中约1/3的AF患者合并CAD。临床中，DAPT用于降低冠心病支架置入后冠脉血栓风险，而AF须口服抗凝治疗预防卒中或系统栓塞。由于AF与CAD所致血栓形成机理不同，有足够的临床证据表明抗凝与抗血小板治疗并不能互相取代[15～17]。当AF合并CAD特别是支架置入时，联合抗凝与双联抗血小板抗凝似乎是合理的方案。但研究[7,8,11,14]表明TT方案可显著增加出血风险。如何选择AF患者PCI术后的抗凝方案、平衡栓塞与出血风险一直是临床治疗中的难点。遗憾的是目前推荐的治疗方案多来自欧美人群的研究。由于基因差异，且随着不同抗血小板药物、口服抗凝药的开发上市及不同冠脉支架的应用，对于亚洲人群AF患者PCI术后抗凝方案的选择尚未形成统一认识。

而目前国内外相关报道分歧较大。Gao等[18]发表了一篇包括9 185例患者的系统评价，亚组分析显示TT与口服抗凝联合氯吡格雷在缺血性卒中和大出血的发生风险方面相似。相反的，Ascenzo等[19]的一项系统评价显示，口服抗凝联合氯吡格雷能在不增加死亡、心肌梗死、卒中和支架血栓发生率的同时，显著降低出血风险。Liu等[20]采用网络Meta分析方法得出口服抗凝联合氯吡格雷能降低主要不良心脑血管事件和出血的发生风险，甚至指出该抗凝方案为AF患者PCI手术后的最优抗凝方案。遗憾的是由于原始文献的限制，这些研究均未能根据风险分层探讨相关治疗的临床获益与风险。会增加以上系统评价纳入研究中所涉及的患者多为西方人群。

本Meta分析共纳入8项研究，包括2 484例亚洲患者。结果显示TT方案虽能降低主要不良心脑血管事件风险，但会增加大出血风险，而主要不良心脑血管事件的临床获益主要来自于缺血性卒中风险的降低。相对于TT方案，W+SAPT方案能降低出血风险，但同时也使主要不良心脑血管事件的风险轻微增加(差异无统计学意义)。而DAPT方案并不能有效降低卒中风险(卒中风险均高于TT组和W+SAPT组)。在支架内血栓、心肌梗死、靶血管血运重建、全因死亡率方面，三种抗凝治疗差异无统计学意义。由此可见三种抗凝方案各有优劣，抗凝治疗应个体化，特别是对有高血压、糖尿病、高龄、心衰、卒中史等高卒中风险的患者，以及有消化道出血史、慢性肾功能不全等出血高危风险的患者。

CHA2DS2-VASc和CHADS2评分系统是评估AF患者卒中风险常用的两种评分系统。HAS-BLED评分被推荐用于评估AF患者的出血风险。多项研究显示，HAS-BLED评分或可用于评估AF患者PCI术后出血风险，其中HAS-BLED评分≥3分的患者口服抗凝出血风险是HAS-BLED评分≤2分患者的3倍[21,22]。可见在制定抗凝方案并指导抗凝治疗时，首先进行风险分层是必要的。

DAPT作为支架置入后抗凝经典组合，能显著降低心肌梗死和支架血栓风险。这在本研究也得到了证实。DAPT方案在降低支架置入后支架内血栓及心肌梗死风险方面效果优于W+SAPT方案。同时有研究[23]显示，DAPT对AF患者卒中的预防效果尽管稍逊于华法林，却优于阿司匹林单药应用。基于以上结论并结合本研究结果，我们认为，针对亚洲AF合并PCI术后的低卒中风险患者(CHADS2评分≤1分)，DAPT或可在不明显增加栓塞事件发生率的同时，有效降低支架内血栓的发生。2012年美国胸科医师学会(ACCP)指南也推荐[24]，针对CHADS2评分≤1分的患者，支架置入1年内采用DAPT方案抗凝是可行的，无需口服抗凝治疗；而CHADS2评分≥2分时，才建议经短期TT后改为W+SAPT，根据置入支架不同，金属裸支架(BMS)与药物洗脱支架需TT方案治疗时长分别为1个月及3～6个月。

由于华法林联合阿司匹林在预防主要不良心脏事件、缺血性卒中、心肌梗死及全因死亡率方面效果均不理想[20]，对于W+SAPT方案国内外学者多倾向于华法林联合氯吡格雷。本Meta分析纳入研究中W+SAPT方案主要为华法林联合氯吡格雷也体现了上述论点。尽管欧洲心脏病学会更倾向于口服抗凝药联合氯吡格雷抗凝用于HAS-BLED≥3的高出血风险患者[25]，但我们发现对于亚洲患者W+SAPT方案在减少出血事件发生方面优于TT方案，而在减少缺血性卒中发生方面不劣于TT方案。我们分析，相较于西方人群，亚洲人群可能有更高的出血风险，而栓塞风险相对较低。对于AF合并PCI术后的亚洲患者，W+SAPT方案在平衡栓塞与出血风险方面可能优于TT方案。

结合本研究结果，我们认为，对于亚洲房颤合并PCI术后患者，采用TT方案抗凝可减少栓塞事件，但增加了出血风险；DAPT方案抗凝则卒中风险较高；采用W+SAPT方案或许是栓塞与出血风险之间的平衡点。然而本研究也有一定局限性：①多数纳入研究未对患者栓塞及出血风险分层，可能导致Meta分析的检验效能不足，将结论用于具有高出血和(或)高栓塞风险的患者仍需谨慎；②纳入的多为观察性研究，患者入组未随机化，TT组患者多属于低出血风险组，这可能低估了TT方案造成的出血风险。尽管如此，本研究结果中TT组出血风险仍显著高于W+SAPT组及DAPT组。

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国家自然科学基金自助项目(81260039)。

何燕(E-mail: yan_he2015@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.016

R541.4

B

1002-266X(2016)47-0054-04

2016-03-26)