替格瑞洛、氯吡格雷治疗的老年不稳定心绞痛患者重大心血管不良事件及血清炎症因子水平对比观察

王雪娜，蔡林，王小飞

(天津医科大学一中心临床学院，天津300192)

替格瑞洛、氯吡格雷治疗的老年不稳定心绞痛患者重大心血管不良事件及血清炎症因子水平对比观察

王雪娜，蔡林，王小飞

(天津医科大学一中心临床学院，天津300192)

目的 对比观察老年不稳定心绞痛(UA)患者替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治疗过程中的重大不良心血管事件和血清炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6及人可溶性CD40配体(sCD40L)水平。方法 将132例老年UA患者，随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，各66例。在常规治疗基础上,A组口服替格瑞洛(给予1次负荷剂量180 mg，然后给予维持剂量90 mg ,2次/d)和阿司匹林(维持剂量100 mg,1次/d)，B组口服氯吡格雷(给予1次负荷剂量300 mg，然后给予维持剂量75 mg，1次/天)和阿司匹林(维持剂量 100 mg,1次/天)。均用药3个月。记录并比较用药期间重大不良心血管事件(急性心肌梗死、脑血栓形成、心源性死亡、主要器官出血)及一般不良反应(轻微出血、呼吸困难、缓慢性心律失常等)发生情况。检测治疗前和治疗1、3个月时两组患者血清炎性因子hs-CRP、IL-6和sCD40L水平。结果 用药期间两组均无重大不良心血管事件发生；两组一般不良反应发生情况差异无统计学意义。治疗前替格瑞洛组和氯吡格雷组hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平差异无统计学意义。治疗后1、3个月两组患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均较同组治疗前下降(P均<0.05),治疗后3个月两组患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均较同组治疗后1个月下降(P均<0.05)；与相同时点的氯吡格雷组相比，替格瑞洛组血清hs-CRP、IL-6及sCD40L水平低(P均<0.05)。结论 老年UA患者采用替格瑞洛抗栓治疗，与采用氯吡格雷抗栓治疗相比，并未增加用药期间重要不良心血管事件，其原因可能与采用替格瑞洛治疗者血清炎症因子hs-CRP、IL-6、sCD40L水平较低有关。

替格瑞洛；氯吡格雷；老年人；不稳定型心绞痛；重大不良心血管事件；炎症因子；超敏C反应蛋白；白细胞介素6；人可溶性CD40配体

不稳定心绞痛(UA)是常见的急性冠脉综合征(ACS)的一种，不稳定性粥样斑块的破裂易引起血小板的激活与黏附，导致急性心肌缺血或坏死[1，2]。抗血小板治疗是UA治疗的基础，常用药物为氯吡格雷。替格瑞洛是新型的P2Y12受体拮抗剂，通过选择性抑制 P2Y12受体，从而抑制血栓形成。有研究[3]显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比较具有更强的血小板抑制作用。过度抑制血小板功能有可能增加重大不良心血管事件发生率。2014年3月～2016年2月，我们比较了替格瑞洛、氯吡格雷抗栓治疗的对老年UA患者用药期间重大不良心血管事件及血清炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、人可溶性CD40配体(sCD40L)水平，探讨老年UA患者采用替格瑞洛抗栓治疗的安全性及治疗机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月～2016年2月收治的老年UA患者132例，其中男72例、女60例，年龄35～60岁。UA的诊断标准参照2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)更新的《美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死治疗指南》[4]。均合并糖尿病。排除近期有外伤、手术等出血史，凝血功能明显异常者；近期合并严重感染者；对替格瑞洛/氯吡格雷药物中任何药物不能耐受及过敏者；近期应用除阿司匹林外的炎症抑制药物者；中重度肾功能不全；中重度肝损害；慢性结缔组织疾病、免疫系统疾病和恶性肿瘤者；心力衰竭、严重心律失常、心肌病、心脏瓣膜病者。随机分为替格瑞洛组和氯吡格雷组，各66例。本研究经本院伦理委员会论证批准。患者均自愿加入本研究并签署书面知情同意书。

1.2 两组抗栓治疗方法 替格瑞洛组给予替格瑞洛负荷剂量180 mg 1次，然后以替格瑞洛90 mg (2次/d)联合阿司匹林100 mg (1次/d)维持3个月。氯吡格雷组给予氯吡格雷负荷剂量300 mg 1次，随后以氯吡格雷75 mg (1次/d)联合阿司匹林100 mg (1次/d)维持3个月。两组常规应用β受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、硝酸酯类药物及降糖药物。

1.3 两组患者用药期间重大心血管不良事件发生情况观察 用药期间每月随访1次，记录重大不良心血管事件(包括急性心肌梗死、脑血栓形成、心源性死亡、主要器官出血)和一般不良反应(包括轻微出血、呼吸困难、缓慢性心律失常)发生情况。

1.4 两组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-6、sCD40L检测 分别于治疗前和治疗1、3个月时抽取两组患者肘静脉血3 mL，分离血清。用胶乳免疫增强比浊法检测血清hs-CRP，用ELISA法检测血清IL-6及sCD40L。严格按照ELISA试剂盒说明书操作。

2 结果

用药期间替格瑞洛组和氯吡格雷组均无急性心肌梗死、脑血栓形成、心源性死亡、主要器官出血等重大不良心血管事件发生。氯吡格雷组发生一般不良反应6例，均为轻微出血；替格瑞洛组发生一般不良反应5例，其中轻微出血4例，呼吸困难1例。均未经处理自行缓解。两组一般不良反应发生情况差异无统计学意义。治疗前及治疗1、3个月时两组患者血清hs-CRP、IL-6、sCD40L见表1。

表1 治疗前后两组患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L比较

注：与同组服药前比较，aP<0.05；组间比较，bP>0.05。

治疗前两组患者血清hs-CRP、IL-6、sCD40L相比P均>0.05。治疗后1、3个月两组患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均较同组治疗前下降(P均<0.05),治疗后3个月两组患者血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L均较同组治疗后1个月下降；与相同时点的氯吡格雷组相比，替格瑞洛组血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平低。

3 讨论

目前普遍认为炎症和血管内皮功能障碍的联合作用引起斑块破裂导致ACS的发生，且血清炎症因子水平与动脉粥样硬化斑块的不稳定程度和进展密切相关[7～9]。抗血小板治疗是UA治疗的基础[10],其不仅有抑制血小板聚集的作用，还具有抗炎和保护血管内皮的作用[11]。血小板抑制和患者转归(PLATO)试验[12]表明在患有ACS的人群中，与使用氯吡格雷相比，使用替格瑞洛治疗的患者病死率低，其原因目前尚不明确。

替格瑞洛作为非噻吩吡啶类新型抗血小板P2Y12受体拮抗剂，与氯吡格雷相比其起效更快，且不需经肝脏生物转化，抑制血小板聚集的作用更强[13]。其可用于预防ACS和心肌梗死病史患者动脉粥样硬化血栓形成事件的发生[14]。并且替格瑞洛与P2Y12受体进行可逆性结合，在停药后更快失去效应，使血小板快速恢复功能[15]，安全性更高。但其是否具有更好的抗炎作用且能够较好的促进血管内皮细胞的功能还未得到证实。

过度抑制血小板功能有可能增加重大不良心血管事件。但本研究结果显示，用药过程中两组均无急性心肌梗死、脑血栓形成、心源性死亡、主要器官出血等重大不良心血管事件发生；氯吡格雷组出现了6例轻微出血，替格瑞洛组仅出现4例轻微出血及1例轻度呼吸困难，均未停药，后患者症状缓解。表明老年UA患者用替格瑞洛抗栓不会增加一般重大不良心血管事件和一般不良反应。这相关研究结果一致。替格瑞洛不会增加老年UA患者出血风险,有较高的安全性和耐受性。

hs-CRP是心血管疾病的独立危险因素，在UA患者中该指标会升高，并与患者的长期预后密切相关[16，17]。IL-6又叫前炎症细胞因子，通过促进炎症细胞的活动来增加氧自由基的生成,促进基质金属蛋白酶的分泌,从而引起斑块不稳定[18]；也可能促进组织因子的表达Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子和增强他们的活动,导致凝血功能障碍和血栓形成。sCD40L是一种跨膜蛋白，其在血小板激活的基础上形成[19]，研究发现sCD40L可表达于冠心病患者粥样斑块中，它不仅与血小板受体结合促进血栓形成，也参与血小板活化诱导的冠状动脉局部炎症反应中[20]。本研究结果显示治疗后1、3个月两组患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L均较同组治疗前下降,治疗后3个月两组患者血清hs-CRP、IL-6及sCD40L均较同组治疗后1个月下降；与相同时点的氯吡格雷组相比，替格瑞洛组血清hs-CRP 、IL-6及sCD40L水平低。说明替格瑞洛用于老年UA患者抗栓治疗时，患者的炎症反应水平低于用氯吡格雷抗栓治疗者。笔者推测这可能是老年UA患者用替格瑞洛抗栓，虽然抗栓效果强于氯吡格雷，但是重大不良心血管事件并未增加的原因。文献报道，高胆固醇血症和炎症被描述为动脉粥样硬化发生发展的“犯罪合作伙伴”。因此，对闭塞血管再通的前提下，抑制病变血管的炎症反应是改善UA患者预后的关键[21]。其可能机制是：①抑制血清CD40L的表达，从而抑制斑块的破裂和动脉粥样硬化的进一步发展；②抑制血小板释放组胺、血栓素A2、衍生生长因子等炎症介质，减轻对血管内皮的损伤[22]；③增加细胞外腺苷水平，高浓度腺苷能够降低促炎因子IL-6的释放[23]。本研究的不足之处是本研究为单中心研究、观察时间较短、样本量偏小。

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天津市卫生局科技基金项目(2015KZ037)。

王小飞 (E-mail: wx824486605@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.015

R541.5；R587.2

B

1002-266X(2016)47-0051-03

2016-05-11)