白介素—2联合FOLFOX6方案治疗晚期大肠癌的疗效分析及对VEGF的影响

曾进龙　王志超　张海良

[摘要]目的进一步研究白介素一2联合FOLFOX6方案治疗晚期大肠癌的疗效分析以及对VEGF（血管内皮细胞生长因子）的影响。方法择取2014年2月～2015年2月在我院接受治疗的50例大肠癌患者进行回顾探讨，依据对每位大肠癌患者所采用治疗手段的不同将其均分为观察、对照两组。对照组大肠癌患者仅给予白介素一2进行治疗，而观察组患者则采用白介素联合FOLFOX6进行治疗，收集两组患者化疗前后的血清标本，并采用酶联免疫吸附实验检测患者的VEGF水平。结果化疗后的患者血管内皮细胞生长因子水平均低于化疗前（P<0.05），并且化疗8周期时血管内皮因子水平均显著低于化疗4周时的水平（P<0.05）；而同时观察组患者化疗4周和8周时的血管内皮细胞生长因子的水平要低于同周期的对照组患者，组间对比差异有统计学意义（P<0.05）。结论白介素-2联合FOLFOX6方案治疗晚期大肠癌可降低大肠癌患者的血管内皮细胞生长因子的水平，而血管内皮细胞生长因子的降低可能是大肠癌病情得到缓解的一个指标，具有一定的临床治疗价值。

[关键词]白介素2；晚期大肠癌；FOLFOX6；VEGF；WHO治疗标准；联合治疗

血管内皮细胞生长因子属于至今为止已发现的最强的缩血管的血管活性因子之一。目前临床研究发现很多的肿瘤细胞可以不同程度的分泌血管内皮细胞生长因子，诱导异常血管的形成，以满足肿瘤快速生长所需的血流供应，并且还起到协同肿瘤细胞进入脉管系统，同时还可促使肿瘤细胞的直接蔓延以及远处转移。目前很多相关的研究结果发现白介素-2联合FOLFOx6方案治疗晚期大肠癌可降低大肠癌患者的血管内皮细胞生长因子的水平，提高其治疗的效果。

1.资料与方法

1.1一般资料

50例患者晚期大肠癌对象均为2014年2月～2015年2月在我院接受治疗的患者。其男女各有35例、15例，直肠癌有10例，结肠癌有40例。其中，对照组患者男18例、女7例，年龄27—78岁，平均（56.0±4.4）岁；观察组患者男20例、女5例，年龄25～75岁，平均（54±7.4）岁。两组患者经检查均发现存在远处转移或者治疗后癌症复发，其中远处转移的部位主要有肝和肺部分别有25例和10例，转移到其他部位的有8例，手术后复发的有7例。两组患者根据治疗方案的不同进行分组并且两组患者的性别、年龄、临床症状及病情程度等情况差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2纳入标准

首选所有的患者都是自愿的，患者及其家属均了解这个研究的经过并且有可能出现的情况，并签署知情同意书；其次，选取的患者必须经过病理活检确诊为大肠癌并且发现已经出现转移现象的晚期大肠癌；患者不存在严重的心肺疾病以及神经系统的疾病；肝肾功能以及血常规检查显示正常；根据患者的临床表现以及辅助检查预测患者的生存时间超过3个月；此外患者的Karnofsky评分要≥70分。

1.3治疗方法

对照组大肠癌晚期患者仅采用白细胞介素-2（北京双鹭药业股份有限公司，S19991008）进行治疗，其具体的治疗方法如下：白细胞介素一2由于具有广泛的生理效应，除了调节免疫之外，还会影响神经、内分泌以及循环系统等各大系统的生理功能，因此大剂量使用白细胞介素2时，疗效明显的同时引起的并发症也较多并且较重，因此，目前白细胞介素-2的治疗用量提倡小剂量为主，晚期大肠癌患者治疗则选用100～600万IU/（m2）腹腔内输注。而观察组患者则选取白介素一2联合FOLFOX6方案进行治疗，其具体的治疗方法如下：FOLFOX6方案：第1天奥沙利铂（齐鲁制药，H20093168）、亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20000418）用量分别以100mg/m2以及400mg为宜；第1天用完亚叶酸钙之后给予5-氟尿嘧啶400mg/m2，静脉注射10min，然后再将5-氟尿嘧啶用便携式的微量输液泵以2500mg/m2的速度持续静脉推注46h，并且在化疗前口服胃复安等止吐药进行止吐。两周为一个周期，连续使用8个周期。

1.4疗效评定的标准

根据大肠癌的WHO治疗效果标准，通过对比治疗前以及治疗两个周期过患者的CT表现进行治疗效果的判断。经治疗后大肠癌患者临床症状及癌症体征完全消失则为完全缓解；而患者肿瘤面积显著减少（减少≥50%），且患者未出现心病病变则为部分缓解：稳定指大肠癌患者经治疗后期肿瘤面积较少不到50%，各临床症状及体征仅轻度改善；进展：肿瘤面积不仅没有变小反而增大25%以上或者出现新的病变。

1.5统计学方法

对50例晚期大肠癌患者研究过程中的各个数据采用SPSS19.0统计学软件进行处理分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用x2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组晚期大肠癌患者治疗前后的血管内皮细胞生长因子的水平比较

正常人血清血管内皮细胞生长因子的平均水平为129.2pg/mL，显著低于大肠癌患者的血管内皮细胞生长因子的水平。化疗后两组晚期大肠癌患者的血管内皮细胞生长因子的水平均明显降低，其中对照组患者治疗8周期后的血管内皮细胞生长因子的水平显著低于化疗前以及化疗4周期后的水平；而观察组患者经过4个周期时间的化疗后血管内皮细胞生长因子的水平显著低于化疗前的水平，而化疗8周期后的水平又明显低于化疗后的4周期的血管内皮细胞生长因子的水平；化疗8周的观察组的血管内皮细胞生长因子水平显著低于对照组的水平。见表1。

2.2疗效比较

经治疗对照、观察两组大肠癌患者的临床有效率分别为64%和68%，二者临床差异较小，差异无统计学意义（x2=0.152，P>0.05）。见表2。

3.讨论

近几年来的相关研究发现，新生的异常血管是肿瘤生长以及转移的基础，而血管内皮细胞生长因子则被认为是目前活性最强的特异性因子之一；血管内皮细胞生长因子是含有特征性8个半胱氨酸残基的二聚体糖蛋白，属于一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂因子，主要的功能有如下几个：首先可以促进血管内皮细胞的增殖以及促进肿瘤组织周围形成新生的血管。目前已有相关研究发现，血管内皮细胞生长因子在大肠癌的发生和发展中扮演中重要的角色，可作为预后不良的一个指标。所以，抑制损坏肿瘤周围新生的血管，阻断肿瘤丰富的血流供应，使肿瘤细胞失去赖以生存的血流供应时导致肿瘤细胞坏死并且转移终止，这已经成为目前治疗肿瘤的一个新的策略。

白细胞介素-2可单独应用于已经出现远处转移的晚期大肠癌患者，给药途径不管是采用间歇性静脉大剂量注入还是持续性小剂量静脉注入或者进行皮下注射，都没有发现患者会出现明显的反应，因此可以证明白细胞介素-2对晚期大肠癌患者的治疗效果不明顯。但是近期的动物实验研究发现，对大肠癌的鼠类进行局部注射白介素-2可导致大量的癌细胞坏死，并且还可以见到白细胞介素-2趋化而侵润癌肿的巨噬细胞。而FOLFOX6方案是目前作为治疗晚期大肠癌的一线方案，其治疗效果确切可靠。本次研究结果发现化疗后的患者血管内皮细胞生长因子水平均低于化疗前，并且化疗8周期时血管内皮因子水平均显著低于化疗4周时的水平；而同时观察组患者化疗4周和8周时的血管内皮细胞生长因子的水平要低于同周期的对照组患者的，两组对比之下存在显著的差异。此外本次研究的治疗结果发现，观察组和对照组治疗的有效率分别为68.0%和64.0%，相比之下不存在显著的差异，这与以往相关的研究结果显示是一致的。本次研究结果证明白细胞介素一2和FOLFOX6联合应用可显著降低晚期大肠癌患者的血管内皮细胞生长因子，其两个化疗药去可起到抵抗肿瘤细胞转移的功能，这可能和抑制患者的血管内因子的分泌有密切的关系，进而减少肿瘤血管的形成；化疗可以引起大量癌细胞的死亡，减少肿瘤的负荷，从而使血管内皮细胞生长因子的水平降低，因此血管内皮生长因子水平下降可作为控制疾病的一个可靠指标。

综上所述，采用白细胞介素-2联合FPLFPX6方案可降低大肠癌患者的血管内皮生长因子的水平，对晚期大肠癌的治疗有一定的临床效果。