临床试验伦理审查中风险与受益评估初探

董平平，张志敏，秦叔逵

(1 南京中医药大学附属八一医院医学伦理委员会，江苏　南京　210000，dongpingpingabc@163.com；2 南京中医药大学附属八一医院药物临床试验机构，江苏　南京　210000)



·伦理审查·

临床试验伦理审查中风险与受益评估初探

董平平1，张志敏1，秦叔逵2

(1 南京中医药大学附属八一医院医学伦理委员会，江苏南京210000，dongpingpingabc@163.com；2 南京中医药大学附属八一医院药物临床试验机构，江苏南京210000)

风险与受益的评估是临床试验伦理审查中的重要部分。风险与受益评估的重要意义是使风险最小化,受益最大化,保障受试者的权益。从简单阐述临床试验风险的性质、等级及受益情况入手，分析基于试验风险考量情况的审查方式，探讨了风险与受益评估需要关注的最小风险问题、弱势群体的风险与受益问题、风险告知和试验受益的问题；受试者招募的公平性问题及加强伦理跟踪审查的重要性。认为伦理审查应起到“天平”的作用，既不能为了保护受试者的权益而阻碍临床试验研究的发展；也不能盲目地为了研究的利益而损害受试者的权益。

临床试验；伦理审查；风险与受益；评估

如何使风险最小化，受益最大化，保障受试者的权益，是伦理审查的重要目的。然而，风险与受益的评估是一个动态的过程，从试验项目的初始审查开始需要评估，一直到后续的跟踪审查，在整个的评估过程中，有一些值得关注的问题。

1　关于临床试验伦理审查风险与受益评估的相关规定及依据

2003年中华人民共和国国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》第二章第五条中规定：在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求[1]。2013世界医学会《赫尔辛基宣言》第三章第8条中明确规定：受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑；第16条：在医学实践和医学研究中，绝大多数干预措施具有风险，并有可能造成负担。只有在研究目的的重要性高于受试者的风险和负担的情况下，涉及人类受试者的医学研究才可以开展；第17条：所有涉及人类受试者的医学研究项目在开展前，必须认真评估该研究对个人和群体造成的可预见的风险和负担，并比较该研究为他们或其他受影响的个人或群体带来的可预见的益处。2007年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第二十八条明确规定：伦理审查的主要内容包括试验的风险与受益。

2　关于临床临床试验风险的性质、等级及受益

对风险与受益的评估，首先需要了解风险的性质，哪些风险是在伦理审查范围内的，哪些风险不需要进行伦理审查。伦理审查要评估的是试验风险。因此需鉴别试验风险与治疗风险。试验风险是由试验研究行为造成的，治疗风险是即使不参加临床研究也会承担的风险[2]。试验风险的种类包括身体伤害风险、心理伤害风险、社会伤害风险及经济损害风险。确定试验风险的性质后需要对风险的等级和程度进行评估。试验风险的等级从最小风险到最大风险的区分不同。研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活或者进行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险为最小风险。评估临床试验风险的等级和程度可以在风险大于最小风险时，积极评估风险发生的概率及影响试验风险的因素。尽量在可能的范围内，实现风险最小化，以保护受试者权益。

临床试验的受益主要包括两大类：一类是关于受试者的受益，包括通过直接诊断、治疗、预期的受益；受试者通过参加研究接受对疾病的治疗、诊断或检查，从而使疾病有好的转归或缓解，或者受试者通过参加试验对所患疾病取得更深刻的认识而受益。另一类是社会的受益。

3　基于试验风险考量情况的审查方式

在初始审查时，对研究目的的考量，对于评估试验风险十分重要。有些试验的研究目的本身就意味着高风险，比如创新类药物的研究，因为没有更多的经验可以借鉴，创新的程度越高，风险就越高，此类高风险研究的初始审查，伦理委员会应该进行会议审查，并高度关注受试者的风险和安全性。针对试验过程中发生的严重不良事件，需要制定应急预案。对于涉及最小风险的研究，可以采取快速审查的方式。安慰剂对照的试验有使受试者面临不治疗或延迟治疗的风险，因此有涉及安慰剂对照的研究应当进行会议审查。同时，建立独立的数据监测安全委员会，定期对临床试验的安全性等相关数据进行评估分析，密切关注试验的风险。

4　风险与受益评估需要关注并探讨的几点问题

4.1关于最小风险的定义问题

关于最小风险的定义问题是略有争议的一个问题。欧盟关于最小风险的定义是：研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活或者进行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险。我国关于最小风险的定义是：不大于常规医疗的风险。笔者认为欧盟的定义可能更加合理。其定义的最小风险比我国的要小，更有利于对受试者的保护。

4.2弱势群体的风险与受益问题

弱势群体包括：①没有能力作出知情同意的人。包括儿童及因精神障碍而不能作出知情同意的人。②容易受到胁迫或不正当影响的人。包括在群体中处于下级或从属地位的成员：如医学生、护理专业学生、附属医院和实验室的工作人员、制药公司的雇员、军队或警察成员；接受社会生活福利或社会援助的人；患有不治之症的病人；不熟悉现代医疗概念的社会成员；服刑人员或无政治权利的人。关于涉及弱势群体的临床试验，不能免除知情同意。在临床试验风险与受益方面，需要给予弱势群体特殊的保护，伦理审查需注意：①对于没有直接受益的试验，试验风险应该不大于最小风险；②当受试者不能给予充分知情同意时，需要获得其合法代表的知情同意，如有可能的话应同时获得受试者本人的同意[3]。

4.3探索构建风险与受益量化评分表

关于风险与受益的评估，或许可以构建量化评分表，将涉及风险与受益的细化要点进行具体量化评分，制作量化评分表，每一个考量的要点都能打分，并依据最终评分表分数确立评估等级，从而能够使风险与受益的评估得到具体量化，使风险与受益的评估更加可靠和准确。构建风险与受益量化评分表，或许可以最大程度的减少伦理审查评估中的人为主观因素，使伦理审查更加客观、标准、公正。

4.4风险告知和试验受益方面的问题

首先，关于临床试验风险的告知方面，应该客观并尽可能详细地告知受试者可能的风险和危害情况。同时，知情同意应做到充分的告知。在临床试验过程中，如果出现新的信息，应考虑是否需要重新获取知情同意。关于临床试验受益方面需要注意的是如果是作为激励或报答向参加临床试验的受试者支付的报酬或其他形式的补偿，此类情况则不应被考虑为临床试验的受益。对于社会受益方面的情况需要注意，尽管某项临床试验对受试者没有直接受益的前景，但通过该试验可以增加人类对自身生理和行为的认识而使整个社会受益的情况也应在试验受益的范围内[4]。

4.5受试者招募的公平性，避免过度劝诱

受试者的招募应是公平的，不应存在任何歧视，即目标人群的选择是正当的，临床试验的受益和风险是否在目标疾病人群中得到公平分配：从整个地区的合格人群中招募受试者时，不应考虑种族、经济地位或性别等，除非有合理的科学理由作为前提。要充分考虑承担研究风险的特定受试者群体是否从临床试验中受益？限制某些可能受益的人群参加临床试验的理由必须是合理的。弱势群体的成员也有同样的权利从对非弱势群体显示有治疗效应的临床试验干预措施中受益，特别是当没有更好的或等效的治疗方法时。关于受试者的激励补偿方面注意要合理的激励和补偿，避免过度劝诱，保证受试者自愿参加。

关于激励及补偿需要评估三个方面：①与临床试验有关的收入损失、路费及其他开支，或因参加临床试验带来的不便和花费的时间而被付给的报酬。②与临床试验无关的医疗服务和免费的治疗和检查。③根据临床试验的复杂程度，占用受试者的时间，预期可能的风险、不适及不便，参加临床试验的额外开支等。通过评估以上三个方面是否合理。避免激励或补偿过大，诱使受试者冒过度的风险，或不是根据受试者的最佳判断而参加。另外，无直接受益前景的临床试验，应谨慎避免过度的物质方面的利诱[5]。

4.6加强试验跟踪审查的重要性

风险与受益的评估不能只重视初始审查，忽视跟踪审查。跟踪审查是试验开始后，对试验全过程的持续审查直到研究结束。跟踪审查对风险与受益的评估具有重要意义。《药物临床试验伦理审查指导原则》规定，跟踪审查的频率为每年至少一次。伦理委员会要求研究者提交研究进展报告至少一年一次。对于风险高的研究，要求提交研究进展报告的频率也会相应提高。跟踪审查的内容主要包括试验的进展情况，获取知情同意的过程中是否做到充分告知，并做到受试者完全知情。受试者的保护措施是否得当，受试者的受益是否大于风险。方案及知情同意修订情况，方案违背情况，严重不良事件发生及解决措施，暂停及提前终止试验情况、受试者权益的侵害与保护情况以及试验取得的阶段性效果等问题。通过跟踪审查对试验风险与受益情况进行追踪，关注风险与受益情况的改变并及时获取信息。

综上所述，风险与受益的评估是伦理审查工作的重要内容。伦理审查应起到“天平”的作用，既不能为了保护受试者的权益而阻碍临床试验研究的发展；也不能盲目地为了研究的利益而损害受试者的权益。

[1]国家食品药品监督管理总局.药物临床试验管理规范(局令第3号)[Z].2003.

[2]全婷,曾代文，杨友松，等.临床试验伦理委员会初始审查中的主要问题[J].中国医学伦理学，2015,28(1):47-49.

[3]国家食品药品监督管理总局.关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则的通知[EB/OL].(2010-11-02)[2016-01-12].http://www.sfda.gov.cn/gsyjz10436/fj.rar.

[4]张金钟. 药物上市后评价研究脆弱人群受试者风险的防控——以维护脆弱人群受试者安全为目标的伦理审查[J].中国医学伦理学，2015，28(2)：156-161.

[5]仲星光.药物临床试验伦理审查中受试者权益保护的思考.[J].江苏卫生事业管理，2015，26(3)：102-103.

〔编辑吉鹏程〕

APreliminaryStudyonRiskandBenefitAssessmentinEthicalReviewofClinicalTrials

DONG Pingping1, ZHANG Zhimin1, QIN Shukui2

(1 Medical Ethics Committee, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, China, E-mail: dongpingpingabc@163.com; 2 Drug Clinical Trial Institutions, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210000, China)

Theriskandbenefitassessmentisanimportantpartofethicalreviewinclinicaltrials,ofwhichthesignificanceistominimizetheriskandmaximizethebenefit,thustoprotecttherightsofthesubject.Beginwithintroducingthenatureoftheriskandbenefitofclinicaltrial,thispaperanalyzedthewayofethicalreviewbasedonriskconsiderationanddiscussedsomekeypointsofriskandbenefitassessmentincludingtheminimumrisk,theriskandbenefitofvulnerablegroups,riskinforming,benefitofclinicaltrials,thefairnessofrecruitmentandtheimportanceofstrengtheningfollow-upreview.Ethicalreviewshouldplayaroleasthebalance,whichneitherhinderthedevelopmentofclinicaltrialtoprotecttherightsofthesubjectsnordamagetherightsandinterestsofsubjecttodevelopclinicaltrials.

ClinicalTrial;EthicalReview;RiskandBenefit;Assessment

R-052

A

1001-8565(2016)04-0639-03

2016-05-27〕

2016-07-03〕

doi:10.12026/j.issn.1001-8565.2016.04.29