皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗带状疱疹神经痛的疗效评价

张津玮 张小宝 崔吉正

210008南京，南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科（张津玮）；江苏省连云港市第一人民医院麻醉科、疼痛科（张小宝、崔吉正）

·病毒病诊断与治疗·

皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗带状疱疹神经痛的疗效评价

张津玮 张小宝 崔吉正

210008南京，南京大学医学院附属鼓楼医院麻醉科（张津玮）；江苏省连云港市第一人民医院麻醉科、疼痛科（张小宝、崔吉正）

目的评价皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗带状疱疹及预防其后遗神经痛的效果。方法急性期带状疱疹患者76例随机分为A（n＝37），皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物＋利多卡因）、B（n＝37，皮内注射利多卡因）组。两组在治疗第11、22、30、60、90 d随访，比较两组疱疹及疼痛评价指标、带状疱疹后遗痛发生率、综合疗效的差异。结果A组止疱时间、结痂时间、脱痂时间、治疗后疼痛强度、疼痛缓解时间均短于B组（P＜0.05）。带状疱疹后遗神经痛发生率，A组在30天发生例数低于B组（P＜0.05），60天、90天差异无统计学意义（P＞0.05）。A组（总有效率为91.9%）疗效优于B组（总有效率为64.9%）。结论牛痘疫苗致炎兔皮提取物皮内注射可缩短带状疱疹的病程，缓解疼痛程度，降低其后遗神经痛的发生。

带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）目前被认为是带状疱疹（herpes zoster，HZ）难治且最常见的并发症，人群中年发病率为3.9⁃42.0／10万［1］，目前尚无长期治愈PHN的方法，常迁延不愈，严重危害患者生活质量，增加经济和社会负担。因此，目前亟须解决的临床问题是寻求治疗HZ和降低PHN发生的积极有效方法。

长期以来，临床治疗HZ以抗病毒、对症止痛、营养神经、物理治疗及中医治疗为主，效果不甚理想，仍有部分患者由HZ发展为PHN。静脉、硬膜外、椎旁［2⁃4］应用牛痘疫苗致炎兔皮提取物能够缓解HZ及PHN患者的疼痛。皮内注射皮质激素和局麻药治疗HZ及PHN效果显著［5，6］。因此，本研究在传统的口服抗病毒药物治疗HZ的基础上以皮内注射利多卡因为阳性对照组，观察了皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗HZ的疗效与安全性。

1 对象与方法

1.1 病例选择符合HZ诊断标准［7，8］的门诊或住院病例于2014.05⁃2014.10间就诊于连云港市第一人民医院疼痛科、皮肤科患者74例，查随机表法随机分为两组，每组37例，A组：皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因，B组：皮内注射利多卡因。符合HZ疱疹破损出现在1⁃7 d内，年龄18⁃70岁，部位：胸腰段，未经抗病毒及止痛的纳入研究。疱疹部位胸腰段外，一般情况差，伴糖尿病、心脑血管、肝肾疾病、造血系统疾病、精神疾病、结缔组织病等系统性疾病排除外；对研究用药过敏、瘢痕体质、妊娠期或正哺乳期患者排除；不能配合完成本研究排除。研究方案经连云港市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 一般临床资料A组：男16例，女21例，年龄20⁃70岁，平均（46.6±15.7）岁。B组：男14例，女23例，年龄25⁃68岁，平均（47.7±15.4）岁。两组治疗前疼痛程度、疱疹出现时间、年龄、性别等方面比较，无统计学差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者间基线比较Tab.1 Demographic and clinical characteristics of two groups.

1.3 治疗方法两组均口服盐酸伐昔洛韦（国药准字H10960079，丽珠集团丽珠制药厂）300 mg／次，2次／d，10 d一疗程。A组：皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物（国药准字S20040022，威世药业（如皋）有限公司）及利多卡因（国药准字H37022147，山东华鲁制药有限公司）。B组：皮内注射2%利多卡因4 ml与生理盐水6 ml共10 ml。皮内注射：患者卧位，常规消毒，疼痛部位处相应神经节段乳头线，腋中线，肩胛下线行皮内注射，沿表皮与真皮层注射，用4号注射针头注射，进针深度约为0.1 cm，每个皮丘注入约1 ml药液，间隔1.5 cm。治疗液配方：2%利多卡因4 ml与牛痘疫苗致炎兔皮提取物6 ml共10 ml，2 d注射一次，5次／疗程。

1.4 观察指标及综合疗效判定

1.4.1 疱疹评价指标：①止疱时间（d）＝水疱开始停止增多时间点⁃水疱开始出现时间点。②结痂时间（d）＝水疱干涸结痂面积占水疱总面积的比例≥50%的时间点－水疱开始出现时间点。③脱痂时间（d）＝水疱干涸痂皮完全脱落时间点－水疱开始出现时间点。所有指标于研究的第1⁃11 d每次治疗前各记录1次，如水疱在治疗期间未停止增加、结痂及痂皮未完全脱落，则在第22、30、60、90 d随访评价记录。

1.4.2 疼痛评价指标：①疼痛强度（mm）：采用视觉模拟评分法（visual analogue score，VAS，单位：mm）评价疼痛强度，0代表无痛，100 mm代表能够想象的最大疼痛程度。②疼痛开始缓解时间（d）：疼痛缓解程度的百分比≥30%且恒定时所需时间。患者从开始行第1次治疗记录，按照公式计算：疼痛缓解程度＝（第1次治疗时VAS评分－本次治疗前VAS评分）／第1次治疗时VAS评分×100%，算出每次治疗前疼痛缓解程度的百分比。

1.4.3 PHN发生率：第30、60、90 d评价记录。

1.4.4 综合疗效评价：根据《中医病证诊断疗效标准》（ZY／T001.8⁃94）中关于皮肤科“蛇串疮＂的疗效评价标准［8］对疱疹治疗效果评价。①痊愈：临床症状及体征消失，皮疹及疼痛完全消退，无相关后遗症；②好转：皮疹消退大约30%，疼痛程度明显缓解；③未愈：皮疹消退范围不足疱疹30%，仍有部分疼痛。有效率＝（痊愈＋好转）／总例数∗100%，于最后一次治疗结束后观察。

1.4.5 不良反应：记录治疗过程中全身反应、出血、感染、注射疼痛、晕针等不良反应。

1.5 统计学方法运用SPSS 20.0统计软件对所有数据进行分析。性别、30 d、60 d、90 d PHN发生率及综合疗效总有效率采用χ2检验，对综合疗效分级比较采用Wilcoxon秩和检验。计量资料以均数±标准差（mean±SD）表示，对疱疹及疼痛评价指标组间比较采用成组t检验，以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疱疹指标比较两组在疱疹指标（止疱时间、结痂时间、脱痂时间）方面比较有统计学差异（P＜0.01），说明A组止疱时间、结痂时间及脱痂时间均短于B组（表2）。

2.2 疼痛指标比较患者治疗前VAS评分具有可比性，差异无统计学意义（P＞0.05）。A、B组治疗第11天VAS评分与治疗前相比较，差异有统计学意义（P＜0.01），说明两组均有镇痛效果。治疗后A组VAS评分及疼痛开始缓解时间均少于B组，差异有统计学意义（P＜0.01），说明A组镇痛效果优于B组（表3）。

表2 疱疹评价指标比较Tab.2 Comparison of the herpes evaluation index between the two groups

表3 疼痛评价评价指标比较Tab.3 Comparison of the pain rating index between the two groups

2.3 PHN发生率两组30dPHN发生率组间差异有统计学意义（P＜0.05），说明A组在预防PHN发生方面优于B组。在60、90d发生PHN例数差异无统计学意义（P＞0.05），但60d、90dA组发生PHN例数（2例、1例）明显少于B组（6例、3例）。

2.4 综合疗效比较综合疗效比较，A组痊愈25例，好转9例，未愈3例，总有效率达91.9%。B组痊愈18例，好转6例，未愈13例，总有效率达64.9%，两组有效率差异有统计学意义（P＝0.024）。

2.5 安全性评价治疗过程中均未出现全身反应、出血、感染、晕针等不良反应，A组5例诉注射疼痛，B组6例诉注射疼痛，均可耐受，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

HZ为临床常见病、多发病，年发病率在3⁃5／1000人左右，且呈增长趋势，其中5%⁃30%患者会发展成PHN［9］。在HZ发生的急性期，及时应用抗病毒药物治疗是控制HZ皮损及疼痛的程度，预防或降低PHN的发生的关键步骤之一。盐酸伐昔洛韦［10，11］是目前临床上治疗带状疱疹最新抗病毒药，因此，本研究选取盐酸伐昔洛韦作为两组治疗的基础用药。皮内注射［5，6］各种药物治疗HZ及PHN效果显著，因此，本研究在抗病毒的基础上加用皮内注射治疗HZ。以往研究采用皮内注射皮质激素［5，6］治疗HZ及PHN效果确切，循证医学表明急性期HZ患者使用糖皮质激素虽能够缓解疼痛，缩短病程，但并不能降低PHN的发生率，且对于部分应用皮质激素受限制的特殊人群如HIV、糖尿病、严重高血压患者，使用皮质激素可能引发或加重感染的风险［12］。牛痘疫苗致炎兔皮提取物目前已广泛应用于临床治疗HZ及PHN［2⁃4］，因此，本研究选择牛痘疫苗致炎兔皮提取物作为皮内注射药物。

本研究结果表明，在抗病毒治疗HZ的基础上运用皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物复合液在缩短HZ病程，缓解HZ疼痛程度，减少HZ疼痛开始缓解时间及减少PHN发生率方面优于皮内注射利多卡因（阳性对照），这与既往研究采用皮内注射局麻药及皮质激素混合液［5，6］治疗HZ的研究结果相似，说明皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物同样可以缩短HZ病程，减轻疼痛，降低PHN的发生率。HZ患者神经组织受到病毒广泛的损害，受侵犯的皮肤神经末梢、背根神经节及交感神经节发炎及坏死，从而产生神经痛。牛痘疫苗致炎兔皮提取物具有修复受损的神经系统，改善神经过敏状态，调节细胞免疫，改善神经末梢血液循环的功能［13］。皮肤的表皮与真皮层间含有丰富的神经末梢，皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物可以直接修复受损的皮肤神经末梢，同时药物可能通过上行轴浆流通道由皮内神经末梢到达受损的背根神经节、交感神经节及其周围神经，达到消除HZ患者神经系统的炎症，从而达到治疗HZ的目的。皮内注射利多卡因同样可阻断感觉神经纤维疼痛传导的恶性循环，同时也阻断反射性交感神经系统亢进作用，受损皮肤神经支配区域的局部血管扩张，从而改善其微循环，使受损的神经末梢及神经干等组织的功能恢复。因此，本研究对照组在抗病毒的基础上采用皮内注射利多卡因作为阳性对照，同时保证了双盲，使研究结果更可信。

本研究结果表明，皮内注射作为神经阻滞的一种，与既往采用交感神经阻滞［14］、硬膜外神经阻滞［2］、椎旁神经阻滞［3］等神经阻滞类似同样可以达到缩短HZ病程及预防PHN发生的作用。本研究采用皮内神经阻滞，与以往神经阻滞［2，3，14］相比具有操作相对简单易行，安全性相对较高的特点，同时本研究采用皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物替代皮质激素作为药物配方，避免了皮质激素的副作用，对于部分特殊人群如HIV、糖尿病、严重高血压患者同样适用。与以往采用静脉［3，4］应用牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗HZ相比，本研究采用皮内注射用药剂量相对较少，用药间隔时间相对较长。

本研究发现两组30dPHN的发生率A组少于B组，说明抗病毒基础上采用皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因较皮内注射利多卡因治疗HZ更能预防PHN的发生，60、90dA组发生PHN的例数明显少于B组，但两组差异无统计学意义，可能与本研究样本量相对较少有关，今后需进一步加大样本含量，来进一步验证其差异。本研究未对皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因治疗PHN的效果进行研究，同时未对皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及皮质激素治疗HZ及PHN的效果进行对比研究，今后可针对此研究，以便更好的缩短HZ病程，降低PHN的发生率。

本研究中两组患者均未诉明显不良反应，A组有5例患者诉注射疼痛，B组有6例患者诉注射疼痛，两组差异无统计学意义，两组患者均可耐受。说明皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物及利多卡因安全性高，可避免椎管内应用上述药物存在的潜在风险如椎管内感染、硬膜外血肿、全脊麻及心血管方面的不良反应。因此，皮内注射上述药物值得推广。

综上，皮内注射牛痘疫苗致炎兔皮提取物联合抗病毒治疗HZ可缩短HZ病程，缓解HZ的神经痛，降低PHN发生率，安全性相对较高，但针对其远期疗效还需进一步观察。

［1］ Van Hecke O，Austin SK，Khan RA，et al.Neuropathic pain in the general population：A systematic review of epidemiological studies［J］.Pain，2014，155：654⁃662.doi：10.1016／j. adaj.2016.02.014.

［2］ 任玉娥，刘玉华，刘广召，等.硬膜外输注地塞米松⁃布比卡因⁃芬太尼混合液联合牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗重度带状疱疹神经痛的效果［J］.中华麻醉学杂志，2012，6：683⁃685.

［3］ 何润基，程军胜，陈雯莉，等.三种方法治疗带状疱疹后遗神经痛的疗效比较［J］.中国皮肤性病学杂志，2012，5：465⁃466.

［4］ 杨晓梅，何荣国.牛痘疫苗致炎兔皮提取物治疗老年带状疱疹后遗神经痛及对血清il⁃6的影响［J］.南方医科大学学报，2007，12：1941⁃1943.

［5］ 胡阳，苗羽，胡宝良，等.皮内注射疗法治疗带状疱疹40例临床观察［J］.中国疼痛医学杂志，2014，12：871⁃872.

［6］ Neerja Puri.Modified Jaipur block for the treatment of post⁃herpetic Neuralgia［J］.International Journal of Dermatology，2011，50：1417⁃1420.doi：10.1111／j.1365⁃4632.2011. 5083.x.

［7］ Goldman，Bennett（美国），王贤才主译.Cecil Textbook of Medicine·第10分册·肌和结缔组织疾病［M］.10版.西安：世界图书出版公司西安公司，2004：363.

［8］ 国家中医管理局.中医病证诊断疗效标准［S］.南京：南京大学出版社，1994：186.

［9］ Kawai K，Gebremeskel BG，Acosta CJ.Systematic review of incidence and complications of herpes zoster：towards a global perspective［J］.BMJ Open，2014，4（6）：e004833.doi： 10.1136／bmjopen⁃2014⁃004833.

［10］ Fumitake ONO，Shinichiro YASUMOTO，Minao FURUMURA，et al.Comparison between famciclovir and valacyclovir for acute pain in adult Japanese immunocompetent patients with herpes zoster［J］.The Journal of Dermatology，2012，11：902⁃908. doi：10.1111／j.1346⁃8138.2012.01584.x.

［11］ Stephen KT，Stephanie P，Anita R，et al.Valomaciclovir versus valacyclovirforthetreatmentofacuteherpeszosterin immunocompetent adults：a randomized，double⁃blind，active⁃controlled trial［J］.Journal of Medical Virology，2012，8：1224⁃1232.doi：10.1002／jmv.23329.

［12］ Han Y，Zhang J，Chen N，et al.Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia［J］.Cochrane Database Syst Rev，2013：CD005582.doi：10.1002／14651858.CD005582.

［13］ Toda K，Muneshige H，Ikuta Y.Antinociceptive effect of neurotropia in a rat model of painful peripheral mononeuropathy［J］.Life Sci，1998，62：913.

［14］ Makharita MY，Amr YM，El⁃Bayoumy Y.Effect of early stellate ganglion blockade for facial pain from acute herpes zoster and incidence of postherpetic neuralgia［J］.Pain Physician，2012，15（6）：467⁃474.

Therapeutic evaluation of intradermal injection of inflamed rabbit skin inoculated with vaccinia virus in herpes zoster patients and incidence of postherpetic neuralgia.

Zhang Jinwei，Zhang Xiaobao，Cui Jizheng

210008 Nanjing，Department of Anesthesiology，the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University（Zhang Jinwei）；Department of Anesthesiology and Pain，the First People′s Hospital of Lianyungang（Zhang Xiaobao，Cui Jizheng）

Cui Jizheng，Email：cuijizheng＠126．com，Zhang Xiaobao，Email：hotdog100＠163．com

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of intradermal injection of extract from rabbit skin inflamed by vaccinia virus in the treatment of herpes zoster and prevention of postherpetic neuralgia.Methods37 patients in group A were received intradermal injection of inflamed rabbit skin extracts inoculated with vaccinia virus and lidocaine，and 37 patients in group B were treated with intradermal injection of lidocaine.And the following indicators，including herpes evaluation index，pain intensity，postherpetic neuralgia incidence，and comprehensive therapeutic effect were compared between the two groups after 11，22，30 and 60 days follow⁃up.ResultsThe time for ceasing new blister，blister incrustation and decrustation，pain relief and pain intensity in Group A were significantly superior to those in group B（all P＜0.05）.And the incidence of postherpetic neuralgia in Group A was significantly lower than that of Group B at 30 days of follow⁃up（P＜0.05）.However，no significant difference was found between the two groups at 60 and 90 days of follow⁃up（all P＜0.05）.Overall，the total clinical effective rate of Group A（91.9℅）was better than Group B（64.9℅）（P＜0.05）.ConclusionThe treatment of intradermal injection of extract from rabbit skin inflamed by vaccinia virus can effectively shorten the course of the disease，reduce the pain intensity and prevent the development of postherpetic neuralgia.

Extract from rabbit skin inflamed by vaccinia virus；Intradermal injection；Herpes zoster；Postherpetic neuralgia

崔吉正，Email：cuijizheng＠126.com，张小宝，E⁃mail：hotdog100＠163.com

10.3760／cma.j.issn.1003⁃9279.2016.06.000

牛痘疫苗致炎兔皮提取物；皮内注射；带状疱疹；带状疱疹后遗神经痛

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