帕金森病与癌症关系的研究进展

樊开阳　张　瑜　张文利　马　莉

(大连医科大学流行病学教研室，辽宁　大连　116044)



帕金森病与癌症关系的研究进展

樊开阳张瑜张文利马莉

(大连医科大学流行病学教研室，辽宁大连116044)

帕金森病；癌症

帕金森病(PD)与癌症是常见老年性疾病，不仅严重影响患者的生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担，已经成为严重影响人类特别是老年人健康的重要疾病。目前，PD的发病机制尚不清楚，缺乏有效的病因预防和治疗手段，因此对PD的研究成为国内外热点研究课题；同时对癌症的研究也一直是医学界的热点。越来越多的流行病学研究表明PD与癌症之间存在一定联系，但具体关系尚不明确〔1〕。多数研究表明，与一般人群相比，PD患者的癌症发病风险降低，主要包括直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、恶性血液病、肺癌、非黑色素瘤皮肤癌等〔1,2〕。也有少数癌症在PD患者中发生风险高于普通人。

1　PD与癌症的流行病学研究

不同流行病学研究的设计类型及不同样本含量大小的研究实了大多数PD患者癌症的发病风险降低〔3〕。Bajaj等〔1〕的meta分析，包括29个有意义的流行病研究，纳入107 598例PD患者，在排除皮肤肿瘤(RR=0.69，95%CI=0.62～0.78)之后，PD患者的总体癌症发病风险降低(RR=0.73，95%CI=0.63～0.83)。另一个包含55 304例PD患者的meta分析得出相似的结论，PD患者的癌症患病率显著降低(ES=0.83，95%CI=0.76～0.91，I2=80.0%)〔4〕。

1.1PD发病前后癌症患病情况

1.1.1PD发病后癌症患病情况目前，样本量最大的PD与癌症的流行病学数据来自于丹麦的研究课题。研究人员通过查阅丹麦国家的医院登记，共得到从1977～2006年被诊断为PD的患者20 000例，并对其进行了随访。该研究表明，与一般人群相比，PD患者的总体癌症标化发病比是0.86(95%CI=0.83～0.90)〔5〕。Vanacore〔6〕对1987～1990年之间确诊的10 322例PD患者进行癌症死亡率检查，共有448例患者死于癌症，平均随访5.7年，并且PD患者总体癌症死亡率与一般人群相比显著性降低(标化死亡比56，95%CI=51～61)〔6〕。但也有研究得到了与上述研究不同的结果。Elbaz〔7〕的一项历史性队列研究表明，PD患者的总体癌症发病风险与对照组相比升高(RR=1.64，95%CI=1.15～2.35，P=0.007)，其中非黑色素皮肤癌发病风险显著性升高(RR=1.76，95%CI=1.07～2.89，P=0.03)，而将非黑色素皮肤癌排除后，PD患者癌症发病风险降低。但由于PD患者本身具有较高的死亡率，部分人认为，PD患者的总体癌症发病率降低是因为其生存时间明显缩短，在癌症发病之前患者已经因为PD病恶化而死亡，因此导致总体癌症的发病风险降低。另一方面，对于PD患者而言，其体检频率较普通人群频繁，在体检中发现的一些病理生理改变能够及时得到治疗，对于癌症具有缓解和抑制作用，从而导致总体癌症发病率的降低。同时，PD患者的治疗也有可能影响癌症的发病风险。

1.1.2PD发病前癌症患病情况尽管上述讨论可能是队列随访研究中的PD患者癌症风险降低的部分因素，但它们不能解释病例对照研究中的PD患者发病之前癌症发病风险的降低，即在PD患者确诊之前，其癌症发病率同样会降低。D'Amelio〔8〕的病例对照研究，包括222例PD患者，并按年龄性别进行1∶1配对，对PD确诊之前的肿瘤发病情况进行分析，多变量分析表明PD与肿瘤之间存在负相关关系(调整后OR=0.3,95%CI=0.2～0.7,P=0.004)，与对照组相比，病例组良性肿瘤(调整后OR=0.3,95%CI=0.1～0.7)和恶性肿瘤(调整后OR=0.5,95%CI=0.1～2.1)的发病率均降低。Driuer〔2,9〕的一项巢式病例对照研究，对22 071例男性医生参与者进行22年随访并进行健康对比分析，研究结果表明，在PD确诊前后总体癌症发病风险降低，癌症死亡风险也会降低。一项关于癌症与神经退行性疾病的研究表明，与对照组相比，PD患者的总体癌症发病率具有显著区别(PD确诊之前RR=0.7，95%CI=0.7～0.82；PD确诊之后RR=0.61，95%CI=0.52～0.70)〔10〕。

1.2PD与吸烟相关和不吸烟相关癌症PD患者的总体癌症发病率显著降低，两者在吸烟与不吸烟相关癌症之间呈现出明显的负相关关系。在Fois等〔10〕的报道中，吸烟相关癌症的RRs显著降低，例如肺癌(PD确诊之前，RRs=0.5，95%CI=0.4～0.7；PD确诊之后，RRs=0.5，95%CI=0.4～0.8)，而不吸烟相关癌症的RRs同样降低，例如结肠癌(PD确诊之前，RRs=0.7,95%CI=0.6～0.9；PD确诊之后，RRs=0.5,95%CI=0.4～0.8)。Olsen〔11〕的研究选取了丹麦国家登记的在1977～1998年间被诊断为PD病的14 088例患者，对其癌症发病情况进行统计，其癌症发病率是普通人群标准化癌症发病率的0.88(95%CI=0.8～0.9)，并得出吸烟相关癌症显著下降，例如肺癌(SIR=0.38)、喉癌(SIR=0.47)、膀胱癌(SIR=0.52)等，而不吸烟相关癌症的风险也适度降低。Bajaj等〔1〕的meta分析中也得到相似的结论，在排除皮肤肿瘤(RR=0.69，95%CI=0.62～0.78)之后，PD患者中吸烟相关癌症(RR=0.61，95%CI=0.58～0.65)和不吸烟烟相关癌症(RR=0.76，95%CI=0.65～0.89)的发病风险显著降低。虽然在PD患者中，吸烟相关癌症和不吸烟相关癌症的发病风险均降低，但前者的下降比例比后者更加明显〔12〕。在Driver〔2〕的报道中指出，PD患者与吸烟相关癌症(OR=0.74,95%CI=0.35～1.57)和不吸烟相关癌症(OR=0.88，95%CI=0.59～1.32)具有负相关关系，但吸烟相关癌症比不吸烟相关癌症下降更明显。在Bajaj等〔1〕的meta分析中也得到相似的结论。通过上述结论，可以得出PD与吸烟之间有一定的联系。吸烟可能对帕金森病提供一种潜在的神经保护机制，其机制可能是尼古丁会刺激大脑多巴胺系统并有一些其他有益于PD的症状〔13〕。同时，尼古丁有一定还原性,可以防止氧化应激对脑的损伤,预防老年痴呆症和PD的发生〔14〕。Olsen〔11〕的报道也支持烟草烟雾成分抑制或延缓PD发展的假说。

1.3PD与乳腺癌、黑色素瘤之间的关系有关研究表明，PD与乳腺癌的发病风险并没有显著联系〔1〕，但这并不是绝对的。一些研究表明，PD患者乳腺癌的发病风险升高〔15,16〕。而在大多数的PD与癌症的流行病学研究中，PD患者的黑色素瘤的发病风险增加〔1,3，5，7，9,10，11，15〕。

Minami〔16〕对1985～1992年年龄不大于80岁的288例PD患者人群队列的死亡率和发病率进行评估，与一般人群相比，男性和女性的总体癌症发病率降低，但女性中乳腺癌的发病率升高。Ong等〔15〕根据1999～2011年英格兰医院记录和死亡数据收集，创建两组队列，一组为患PD患者队列，另一组为不患PD的正常人队列，对两组队列进行回顾性研究。结果表明，PD患者中乳腺癌和黑色素瘤发病风险增加。在Rugbjerg〔5〕研究中，PD患者中乳腺癌、黑色素瘤和非黑色素皮肤癌的发病风险增加，证实了这3种癌症可能与PD共享某些危险因素。

1.3.1乳腺癌众所周知，乳腺组织中雌激素的积累会使乳腺癌的发病风险增加〔17〕。大量的临床流行病学调查结果表明内源性雌激素水平持续升高或外源性补充雌激素均使乳腺癌发生率明显增加，体外研究结果也表明雌激素促进乳腺细胞的转化与雌激素受体阳性乳腺肿瘤细胞的增殖与侵袭〔18〕。同时，有研究表明，雌激素具有神经保护，从而防止PD的发生〔19〕。理论上，这种保护作用能够解释女性中PD的发病率较低的现象，并在这些理论基础上找到PD和乳腺癌之间的负相关系〔5〕。但在实际研究过程中，女性PD患者中的乳腺癌发病率增加〔5,15,16〕，这就表明，女性PD中的乳腺癌发病的增加可能是除雌激素以外的其他原因造成的。

1.3.2黑色素瘤恶性黑色素瘤是由皮肤和其他器官黑素细胞产生的肿瘤。虽其发病率低，但其恶性度高，转移发生早，死亡率高。在本文所描述的PD病与癌症的流行病学研究，整体上，PD与癌症之间具有负相关关系〔1～4,9,11〕，但PD患者中黑色素瘤的发病风险显著增加〔1,3，5，7，9,10，11，15〕。虽然流行病学证据已证明，PD和恶性黑色素瘤之间的正相关关系。但目前尚缺乏实验室证据。

有关研究表明，PD与恶性黑色素之间的关系是通过酪氨酸通路连接，这条通路对多巴胺和黑色素的合成是至关重要的，PD病人的多巴胺减少可能引起酪氨酸通路的改变，从而引起黑色素的表达增加诱导黑色素瘤〔20〕。另一方面，某些报道提出，PD患者中黑色素瘤发病风险升高是由于左旋多巴的应用〔1〕。而在Olsen〔11〕的报道中，在PD确诊之前黑色素瘤的发病风险也增加，从而否定该结论：黑色素瘤的发病风险的增加是由于PD的治疗引起的。

2　PD与癌症相关性的生物学机制

在生物学研究上发现某些有趣的现象，癌症是不受控制的细胞无限增殖的疾病，而PD的特点是细胞非正常的凋亡〔1,3〕。有关研究表明，神经退行性疾病与癌症之间可能的联系主要有两个方面，一方面共享一些基因或生物通路如泛素-蛋白酶体系统、Pin1、P53等，被异常调节到不同方向从而引起不同的疾病；另一方面是相同的病理生理的异常状态，但发展为不同的结果，包括线粒体病例生理机制功能异常、氧化应激和DNA损伤等〔3〕。通过这些共享基因和生物通路以及异常的病理生理状态，人们推测PD患者的某些生物因素可能对癌症起保护作用〔1〕。

2.1共享基因或通路一些与家族性PD相关的基因，例如PARKIN和UCHL1,在神经细胞中通常用来参与细胞的加工和清除，但同时也调节细胞的分裂周期〔21〕。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。细胞的多种生理过程都需要蛋白的泛素化作用参与，如：蛋白质的转运、各种细胞器的产生、内质网蛋白质的调控、细胞周期过程、细胞增殖和分化、细胞凋亡等〔22〕。有关研究表明，UPS在PD和癌症中具有重要作用，UPS的功能障碍导致胞内蛋白质的积累从而形成路易小体，这是PD标志性的病理特点〔23〕；而在癌症中，UPS的功能通常被上调〔24〕。

2.2共同危险因素DNA损伤的增加会促进细胞进入分裂周期，而在肿瘤形成和神经退行性疾病中具有相似现象。在神经退行性疾病的“二次突变”理论中提出，氧化应激和有丝分裂异常会促进神经元进入分裂周期〔25～27〕。然而癌细胞可以逃脱细胞周期位点从而开始不受控制增殖，而神经元可以进行有丝分裂但并不能成功〔28,29〕。对于两种结果发生的机制目前尚不清楚。

综上所述，目前在流行病学上的研究，已初步证实了PD与癌症之间的负相关关系；但在生物学方面，关于PD和癌症关系的多数观点仍是猜想阶段，缺乏确切的实验室理论支持。因此，在进一步研究过程中，应针对两者可能的共同危险因素和共享的生物通路或基因进行深入探讨。同时，应将流行病学调查与实验室证据相结合，相互验证从而得到两者之间更确切的关系。

1Bajaj A,Driver JA,Schernhammer ES.Parkinson's disease and cancer risk:a systematic review and meta-analysis〔J〕.Cancer Causes Control,2010;21(5):697-707.

2Driver JA.Prospective case-control study of nonfatal cancer preceding the diagnosis of Parkinson's disease〔J〕.Cancer Causes Control,2007;18(7):705-11.

3Driver JA.Inverse association between cancer and neurodegenerative disease:review of the epidemiologic and biological evidence〔J〕.Biogerontology,2014;15(6):547-57.

4Catala-Lopez F.Inverse and direct cancer comorbidity in people with central nervous system disorders:a meta-analysis of cancer incidence in 577,013 participants of 50 observational studies〔J〕.Psychother Psychosom,2014;83(2):89-105.

5Rugbjerg K.Malignant melanoma,breast cancer and other cancers in patients with Parkinson's disease〔J〕.Int J Cancer,2012;131(8):1904-11.

6Vanacore N.Mortality cancer risk in parkinsonian patients:a population-based study〔J〕.Neurology,1999;52(2):395-8.

7Elbaz A.Risk of cancer after the diagnosis of Parkinson's disease:a historical cohort study〔J〕.Mov Disord,2005;20(6):719-25.

8D'Amelio M.Tumor diagnosis preceding Parkinson's disease:a case-control study〔J〕.Mov Disord,2004;19(7):807-11.

9Driver JA.A prospective cohort study of cancer incidence following the diagnosis of Parkinson's disease〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2007;16(6):1260-5.

10Fois AF,Wotton CJ,Yeates D,etal.Cancer in patients with motor neuron disease,multiple sclerosis and Parkinson's disease:record linkage studies〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010;81(2):215-21.

11Olsen JH.Atypical cancer pattern in patients with Parkinson's disease〔J〕.Br J Cancer,2005;92(1):201-5.

12Checkoway H,etal.Parkinson's disease risks associated with cigarette smoking,alcohol consumption,and caffeine intake〔J〕.Am J Epidemiol,2002;155(8):732-8.

13Quik M.Smoking,nicotine and Parkinson's disease〔J〕.Trends Neurosci,2004;27(9):561-8.

14赵保路.尼古丁与老年神经退行性疾病〔J〕.中国烟草学报,2003;4:47-8.

15Ong EL,Goldacre R,Goldacre M.Differential risks of cancer types in people with Parkinson's disease:a national record-linkage study〔J〕.Eur J Cancer,2014;50(14):2456-62.

16Minami Y.Mortality and cancer incidence in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neurol,2000;247(6):429-34.

17Henderson BE,Feigelson HS.Hormonal carcinogenesis〔J〕.Carcinogenesis,2000;21(3):427-33.

18杨洁,韩为东,赵亚力.雌激素与乳腺癌〔J〕.现代肿瘤医学,2007;3:431-3.

19Bourque M,Dluzen DE,Di Paolo T.Neuroprotective actions of sex steroids in Parkinson's disease〔J〕.Front Neuroendocrinol,2009;30(2):142-57.

20Jimbow K.The epidermal melanin unit in the pathophysiology of malignant melanoma〔J〕.Am J Dermatopathol,1991;13(2):179-88.

21Devine MJ,Plun-Favreau H,Wood NW.Parkinson's disease and cancer:two wars,one front〔J〕.Nat Rev Cancer,2011;11(11):812-23.

22巩艳青,彭鼎,郭应禄.溶酶体和泛素-蛋白酶体途径在前列腺癌中的研究进展〔J〕.现代泌尿外科杂志,2015;6:434-8.

23Sherman MY,Goldberg AL.Cellular defenses against unfolded proteins:a cell biologist thinks about neurodegenerative diseases〔J〕.Neuron,2001;29(1):15-32.

24Crawford LJ,Walker B,Irvine AE.Proteasome inhibitors in cancer therapy〔J〕.J Cell Commun Signal,2011;5(2):101-10.

25Zhu X.Alzheimer disease,the two-hit hypothesis:an update〔J〕.Biochim Biophys Acta,2007;1772(4):494-502.

26Lombardi VR.Characterization of cytokine production,screening of lymphocyte subset patterns and in vitro apoptosis in healthy and Alzheimer's Disease(AD)individuals〔J〕.J Neuroimmunol,1999;97(1-2):163-71.

27Xiang Z.Cyclooxygenase(COX)-2 and cell cycle activity in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease neuropathology〔J〕.Neurobiol Aging,2002;23(3):327-34.

28Raina AK,etal.Cyclin' toward dementia:cell cycle abnormalities and abortive oncogenesis in Alzheimer disease〔J〕.J Neurosci Res,2000;61(2):128-33.

29Folch J,etal.Role of cell cycle re-entry in neurons:a common apoptotic mechanism of neuronal cell death〔J〕.Neurotox Res,2012;22(3):195-207.

〔2015-10-13修回〕

(编辑曲莉)

国家自然科学基金资助项目(81200989)

马莉(1972-)，女，教授，硕士生导师，主要从事慢性病流行病学研究。

樊开阳(1990-)，男，硕士，主要从事帕金森病生物标志物研究。

R742.5

A

1005-9202(2016)15-3838-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.108