针刺通过催产素和精氨酸加压素治疗焦虑障碍的作用机制分析

魏京金，蔡定均，周奇志，余曙光，赵纪岚，肖 夏，魏大能，姚 弘，杨名己，谢光春



针刺通过催产素和精氨酸加压素治疗焦虑障碍的作用机制分析

魏京金，蔡定均，周奇志，余曙光，赵纪岚，肖 夏，魏大能，姚 弘，杨名己，谢光春

610075 四川省成都市，成都中医药大学针灸推拿学院

【摘要】焦虑障碍严重危害人类的健康，其发病机制及干预措施已经成为针灸等医学领域的研究热点。催产素(oxytocin，OT)具有抗焦虑的效应；与之相反，精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)具有致焦虑的作用。针刺的抗焦虑效应早已被证实，但针刺的作用机制尚未完全明了，针刺通过OT及AVP治疗焦虑障碍的相关机制研究也罕见报道。本文从OT与焦虑障碍的关系、AVP与焦虑障碍的关系、OT-AVP与焦虑障碍的关系、OT-AVP在针刺抗焦虑中的新机制4个方面，探讨针刺通过OT-AVP治疗焦虑障碍的作用机制，为针刺抗焦虑的机制研究拓展新方向。

【关键词】针刺；焦虑障碍；催产素；精氨酸加压素

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Wei JJ,Cai DJ,Zhou QZ,et al.Mechanism of the treatment of anxiety disorders by acupuncture through oxytocin and arginine vasopressin[J].Chinese General Practice，2016，19(16)：1981-1985.

焦虑障碍(anxiety disorder，AD)主要表现为难以忍受的、无意识的恐惧不安情绪，患者常采用逃避、认知错误及情感压抑等不恰当的方式来隐藏和保护这些情绪，结果反而导致自我伤害[1]。焦虑障碍已经成为世界上较常见和较能致残的精神障碍[2]，包括社交焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder，GAD)及创伤后应激障碍(initial posttraumatic stress disorder，PTSD)等情绪障碍[2]。近期流行病学调查显示，焦虑障碍在青少年中的患病率高达15%～20%；在老年人中不仅发病率高，而且增加了老年人的致残率和病死率[3-4]。研究显示，精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)与应激、焦虑相关，有致焦虑的作用[5]。本课题组前期进行了针刺对焦虑障碍的中枢AVP及其受体的作用研究，已初步发现了针刺对AVP的良性调节作用[6]。然而与AVP作用相反、具有抗应激和抗焦虑的“姐妹神经肽”催产素(oxytocin，OT)[7]是否也共同参与针刺抗焦虑作用，目前少见报道。本文在OT、AVP与焦虑障碍相关的基础上[8-9]，探讨针刺通过OT-AVP治疗焦虑障碍的作用机制，为进一步完善针刺治疗焦虑障碍的作用机制研究提供新思路。

1OT与焦虑障碍的关系

OT是主要由下丘脑室旁核、视上核的大细胞神经元合成的神经九肽[9-10]。OT有两种作用途径：一是通过神经垂体释放到血液循环中，作用于外周系统；二是通过OT能神经元分布释放于大脑中，作用于中枢神经系统[11]。外周OT的生理功能主要为刺激子宫收缩进而促进分娩和刺激乳腺肌上皮细胞收缩进而刺激泌乳[10，12]。有研究发现，外周OT还可改善焦虑、应激反应和社会行为等[13]，且中枢释放的OT具有抗焦虑和抗应激作用[14-16]。可见OT对哺乳动物的社会行为、焦虑和应激等生理活动方面起着重要的调节作用[15-16]。

1.1外周OT水平的相关研究通过对成年男性志愿者的问卷评估发现，早年应激的高水平(early life stress，ELS)与成年期血浆OT的低水平相关[17]，成年期男性的情感压抑既与ELS成正相关，又与血浆OT水平成负相关[18]。选择健康志愿受试者，在接受鼻内OT制剂后进行模拟公众演讲测试，观察试验前后6个阶段的OT变化，发现OT可以降低受试者的期待性焦虑，表明OT具有抗焦虑作用[19]。经鼻内给予24 U的OT制剂可降低右侧杏仁核对不同面部表情的正性和负性刺激的情绪反应，表明OT对杏仁核具有调控作用[20]。运用囚徒困境游戏(prisoner′s dilemma game)结合功能性磁共振成像(fMRI)检测发现，经鼻内给予OT可降低受试者杏仁核和前脑岛对负性社会交互作用的反应，该结果支持OT作为治疗焦虑障碍的有效药物[21]。外源性给予OT后发现OT对青春期大鼠的焦虑行为、社交能力、饮酒动机均有敏感且持久的抑制效应[22]。广泛性社交焦虑障碍(generalized social anxiety disorder，GSAD)患者严重的社会焦虑症状却与血浆OT高水平有关[23]，对GSAD患者进行“信任游戏”测试，可使患者血浆OT水平降低、改善焦虑情绪[24]。

1.2中枢OT水平的相关研究于大鼠双侧前额叶皮质的前缘注射OT可以减少大鼠的焦虑样行为[25]。于田鼠下丘脑室旁核注射OT后发现OT可缓解动物的焦虑样行为和降低血浆皮质醇(CORT)水平，注射OT受体拮抗剂，则可阻断OT改善社会行为的效应，结果表明下丘脑室旁核OT对应激反应可起到缓冲作用，并可将其作为治疗如焦虑障碍等应激相关疾病的研究靶标[26]。于性腺切除的大鼠脑室内注射OT拮抗剂既能够阻断雌激素受体的抗焦虑作用，也能够降低CORT，研究结果提示OT具有调节过度亢进的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)活性和抗焦虑的作用[27]。相关研究指出，OT的这些效应可能反映出中枢OT系统的固有神经可塑性和外源性OT能上调内源性OT系统的前馈(feed-forward)作用[22]。

因此，多项研究表明外周和中枢的内、外源性OT均与焦虑障碍密切相关，同时OT在一定程度上具有抗焦虑作用。

2AVP与焦虑障碍的关系

AVP是一种主要由下丘脑室旁核和视上核的大细胞神经元分泌的环状九肽，通过V1a、V1b和V2三种受体发挥作用。根据生理作用和释放位点的不同，分为外周AVP能系统和中枢AVP能系统两种功能不同的AVP系统[28-30]。外周AVP能系统围绕其作用位点发挥作用，即AVP可从神经垂体的神经末梢释放到外周循环，行使收缩血管、糖原代谢、抗利尿等传统的神经内分泌激素功能[28，31]。AVP作为神经调质或神经递质具有调节许多由中枢神经系统所介导的诸如学习记忆、社会行为和神经内分泌反应等的功能[28，31]。作为OT的姐妹肽，AVP与动物攻击、焦虑行为有关[32]。大量病理生理学研究结果提示，焦虑、抑郁等精神障碍患者的AVP存在功能紊乱[28]。AVP作为一种促泌素具有启动内分泌应激反应的作用，同时AVP在应激和内分泌功能调节上具有潜在的信号功能[33]。

2.1外周AVP水平的相关研究通过对比29例PTSD患者与健康者体内的血浆AVP水平，发现PTSD患者体内的血浆AVP水平更高，提示AVP作为致焦虑因子在焦虑障碍中发挥重要作用[34]。

2.2中枢AVP水平的相关研究对于人类与啮齿类动物，中枢AVP的连续释放有利于个体在应激环境下调节其生理机能和行为，AVP过度表达和过度释放则会导致高焦虑和抑郁行为[31]。进一步研究发现，于小鼠脑室微量注射AVP V1a受体(V1a receptor，V1aR)拮抗剂后表现出显著的抗焦虑效应，导致小鼠产生焦虑样行为的主要原因考虑是体内AVP和V1aR等的协调障碍引起V1aR高表达所致[35]。运用母婴分离模型(maternal separation，MS)测试雄性大鼠出生后中枢AVP阳性细胞Fos和AVP mRNA表达情况，结果发现出生10 d的MS模型大鼠AVP阳性细胞Fos表达在室旁核增加4倍、视上核增加6～12倍；出生21 d和63 d的模型动物的AVP mRNA在整个下丘脑室旁核和视上核均过表达，增幅在122%和147%之间；同时在饮水冲突实验中MS模型呈现出高水平的条件性焦虑状态，表明MS雄性大鼠增强的AVP神经元活性和有潜能的AVP系统与高水平的条件性焦虑直接相关[36]。另外，AVP在病理或慢性应激的条件下可以刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放，提示AVP可引起HPA轴的活性增强[37]。

由此可见，AVP与焦虑障碍的关系密切且在影响情绪方面主要起到致焦虑的作用。

3OT-AVP与焦虑障碍的关系

OT和AVP关系密切：(1)结构方面，OT和AVP的氨基酸序列只有两个不同，其余均相同。(2)合成与分泌方面，两者均在下丘脑视上核和室旁核合成，投射至神经垂体，与垂体释放激素一起进入血液循环[9-11,28]，在中枢都可通过神经通路释放入大脑不同区域，参与社会行为、焦虑情绪和应激反应[14,28]。(3)与焦虑障碍的关系方面，两者虽然是姐妹神经肽，但在焦虑、应激等方面的作用却相反[14-16,31]；两者的受体还存在交互作用以及共同的作用途径。如OT和AVP受体对SD大鼠十字迷宫焦虑行为的研究显示，中枢给予OT受体激动剂可表现出明显的抗焦虑作用，静脉途径系统给予AVP受体激动剂却产生焦虑样行为，而系统给予OT/AVP V1aR拮抗剂又显现抗焦虑行为，再给予AVP激动剂则可阻断OT/AVP V1aR拮抗剂的抗焦虑效应，结果提示按照系统途径给药，在这些神经肽抗焦虑和致焦虑的作用中存在一个V1aR机制[38]。(4)V1aR作用途径方面，研究OT所介导的受体时发现，于脑室内注射V1aR拮抗剂可明显抑制OT诱导的动物领地标记(flank marking)能力；通过脑室内注射促黑素细胞激素刺激OT的释放，能显著增加气味所致的动物社会交流行为，但这一效应可被V1aR拮抗剂阻断，说明OT诱导动物社会交流行为是通过激活V1a受体而非OT受体，提示V1aR可被看做OT受体和AVP受体的共同作用点[39]。对比OT和多选择性OT受体激动剂(OTR agonist-[Thr4,Gly7]-oxytocin，TGOT)对雄性大鼠从幼年到成年的社会行为与焦虑相关行为的影响，发现了预处理OT而非TGOT对动物的社会活动行为方面有持久增加的作用，提示OT可能也通过V1aR发挥作用[40]。类似研究进一步证明，OT可作用于V1aR提高应对应激的能力，而AVP可通过作用于V1bR增加广泛性焦虑反应[41]。(5)HPA轴的作用方面，两者呈现相反作用。HPA轴是一个通过大脑调节肾上腺的糖皮质激素分泌的神经内分泌系统[42]。AVP与下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)具有协调作用；AVP可刺激ACTH的分泌、促进CORT的释放、激活HPA轴产生焦虑；于人类、啮齿类动物AVP还可抑制OT活性。通过生理或药理手段引起内源性OT能系统激活，可以抑制应激引起的AVP-ACTH-CORT激活。故此，OT和AVP在社会行为、焦虑情绪和认知功能等方面有相对立的作用，这两种姐妹肽也被称作“激动-拮抗”或“阴-阳”神经肽[43]。

OT与AVP两者相似主要体现在：(1)结构方面；(2)合成与分泌方面；(3)V1aR作用途径方面。两者作用相反主要体现在：(1)与焦虑障碍的关系方面；(2)HPA轴的作用方面。以上研究无疑为焦虑障碍干预机制的研究开拓了新途径。

4OT-AVP在针刺抗焦虑中的新机制

大量临床研究已经证实针刺治疗焦虑障碍有确切疗效。用电针治疗32例女性GAD患者，研究表明电针疗法对GAD患者的个性特征与行为模式有明显的治疗作用[44]。对55例PTSD焦虑患者进行单独安抚和安抚加针刺治疗，发现安抚加针刺治疗组PTSD患者焦虑程度降低，其伴随的抑郁、疼痛等症状也得到明显缓解[45]。另外，以百会、神庭穴为主穴，并辅以四神聪、风池穴进行电针治疗，可使PTSD患者的PTSD诊断量表(clinician administered PTSD scale，CAPS)和焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)评分明显降低，电针改善PTSD症状疗效确切[46]。采用头皮针分别高频持续电针刺激迎香、上星、神庭穴之间以及太阳、天冲、率谷穴之间的区域，发现在4周治疗和随访期间GAD患者的焦虑症状和夜间惊恐发作均未出现，PTSD患者经多个疗程治疗后焦虑和睡眠噩梦的发生也消失，说明头皮针电刺激对GAD焦虑障碍的效果优于对照药物，具有疗效独特、经济、长期应用安全和无明显毒副作用的优势[47-48]。

基础研究表明，针刺可能通过调节中枢5-羟色胺能、去甲肾上腺素能、多巴胺能神经系统或者HPA轴相关激素等信号物质来发挥抗焦虑作用[49]。电针治疗后可使PTSD模型大鼠海马CA1区和海马CA3区的神经元型一氧化氮合酶(nNOS)mRNA和蛋白表达明显降低，说明电针治疗PTSD可能通过下调海马nNOS表达起作用[50]。针刺神门穴可以减少母婴分离模型动物体内血浆CORT和ACTH水平以及下丘脑室旁核AVP的免疫反应，表明针刺既可以降低焦虑相关行为又具有调节HPA轴系统的作用[51]。本课题组也从部分中枢神经递质和神经肽等方面对针刺抗焦虑的机制进行了探讨[6，52-53]，尽管以上研究已取得一定的研究成果，但针刺治疗焦虑障碍的机制研究尚不完善。

目前虽然已有针刺对焦虑模型动物下丘脑AVP的影响研究[6，49]，但针刺是否可以调节OT水平以及影响OT-AVP系统尚不明确。其他针刺研究显示：(1)针刺对OT的调节：注射OT加2～100 Hz电针双侧合谷穴可加强子宫收缩、减短宫缩乏力孕妇的产程，提示针刺和OT具有协同效应[54]。脑室内注射OT可以加强针刺对大鼠的镇痛效果，而注射抗OT血清可以减弱针刺的镇痛效果[55]；同样脑室或鞘内给予OT可以增强电针足三里的镇痛效果，而给予抗OT血清会减弱电针镇痛效果，也提示针刺与OT有协同作用[54]。(2)针刺对OT-AVP的影响：运用经皮电针刺激孤独症儿童同侧的合谷、神门穴及对侧的三阴交、足三里穴，能增加血浆AVP的水平且同时降低OT的减少值，治疗恐惧、焦虑等情感应激反应[56]。研究发现单个序列电针(single session of EA，sEA)刺激可上调下丘脑OT-AVP的mRNA水平，而重复序列电针(repeated sessions of EA，rEA)刺激可上调视上核OT和AVP mRNA水平以及促进蛋白表达，同时伴随血清AVP的显著增加、亲社会性提高[57]。

根据国内外研究成果和本课题组前期研究成果，针刺有良好的抗焦虑作用，并且可以调节OT-AVP系统。大量研究表明OT有抗焦虑作用，AVP有致焦虑作用，故针刺发挥抗焦虑作用可能通过调节外周和中枢OT-AVP系统来实现。针刺在治疗焦虑障碍的作用机制，具体有两方面设想：(1)针刺发挥抗焦虑作用可能主要是增加外周OT水平和中枢下丘脑OT的表达、加强OT抗焦虑作用，同时阻断AVP对OT的影响和抑制AVP的致焦虑作用；(2)由于V1aR为OT-AVP系统的共同作用靶点，针刺抗焦虑效应可能通过上调V1aR表达，激活OT结合受体的效能，进而降低AVP的致焦虑作用。如果以上假设成立，则可运用V1aR拮抗剂阻断中枢下丘脑V1aR表达，进一步反证OT与AVP的共同作用受体为针刺抗焦虑作用机制的重要环节。

5小结

针刺治疗焦虑障碍的临床研究较多，但关于针刺抗焦虑作用机制的研究相对较少，同时抗焦虑作用机制尚不完全明了。针对上述问题，本文以OT与焦虑障碍的关系、AVP与焦虑障碍的关系、OT-AVP与焦虑障碍的关系为切入点进行分析，探讨了针刺通过OT和AVP治疗焦虑障碍的作用机制，为针刺抗焦虑的机制研究提供了新思路。然而针刺对OT、AVP共同作用点V1aR下游信号分子以及传导通路的影响如何，尚需进一步探究。

作者贡献：魏京金、周奇志负责文章撰写；蔡定均、余曙光、赵纪岚负责文章指导；肖夏、魏大能进行文献查阅；姚弘、杨名己、谢光春进行文献整理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：李杉)

Mechanism of the Treatment of Anxiety Disorders by Acupuncture Through Oxytocin and Arginine Vasopressin

WEIJing-jin,CAIDing-jun,ZHOUQi-zhi,etal.

AcupunctureandMoxibustionCollegeoftheChengduUniversityofTCM,Chengdu610075,China

【Abstract】Anxiety disorder brings severe harm to human health,thus its pathogenesis and intervention measures have become hot spots of study in many fields such as acupuncture and moxibustion.Oxytocin (OT) has anti-anxiety effect,whereas arginine vasopressin (AVP) causes anxiety.The antianxiety effect of acupuncture has long been confirmed,but its mechanism has not been completely known,and there are rare reports about the relevant mechanism of the treatment of anxiety disorder by acupuncture through OT and AVP.The paper explain in four aspects which are the relation between OT and anxiety disorder,the relation between AVP and anxiety disorder,the relation between OT-AVP and anxiety disorder,and the mechanism of OT-AVP in the treatment of anxiety by acupuncture.We investigated the mechanism of the treatment of anxiety disorder by acupuncture through OT-AVP,in order to provide new directions for relevant research.

【Key words】Acupuncture;Anxiety disorders;Oxytocin;Arginine vasopressin

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81173322)

通信作者：周奇志，610075 四川省成都市，成都中医药大学针灸推拿学院；E-mail：zqzj2000@sohu.com

【中图分类号】R 749.72 R 245.31

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.16.029

(收稿日期：2016-02-03；修回日期：2016-04-18)

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