非甾体类抗感染药相关老年性消化性溃疡的治疗策略



非甾体类抗感染药相关老年性消化性溃疡的治疗策略

周长丽白焕焕程洪晶张盼盼白蔷薇孙逊孟祥伟

(吉林大学第一医院胃肠内科，吉林长春130021)

〔关键词〕非甾体类抗感染药；阿司匹林；消化性溃疡；质子泵抑制剂

目前，我国老年人非甾体类抗感染药(NSAIDs)的使用率逐年增高，其主要用于抗风湿治疗、抗凝治疗、止痛、感冒治疗。大量研究表明，即使使用小剂量的NSAIDs也会使上消化道溃疡的发病率增加约3倍〔1〕。NSAIDs并发溃疡的危险因素包括：年龄大于60岁；有消化性溃疡病史；大剂量或应用多种NSAIDs；合并使用类固醇药物；合并使用抗凝剂；伴心血管病或肾病。NSAIDs中阿司匹林导致的消化性溃疡比例最高〔2〕，目前尚无NSAIDs相关老年性消化性溃疡的相关共识，本研究旨在对NSAIDs相关老年性消化性溃疡的治疗策略进行详细分析。

1NSAIDs相关性消化性溃疡发生机制

NSAIDs是非特异性环氧合酶(COX)抑制剂。环氧合酶是花生四烯酸代谢的限速酶，其有两种异构体：结构型COX-1和诱生型COX-2。COX-1在组织细胞中微量恒定表达，有助于上皮细胞的修复。COX-2主要受炎症诱导表达，促进炎症介质的产生。非特异性COX抑制剂主要抑制COX-2从而减轻炎症反应，但因其特异性差，同时也抑制可COX-1的表达，导致维持黏膜正常再生的前列腺素E不足，减少胃十二指肠黏膜细胞分泌黏蛋白，同时抑制了胃 、十二指肠上皮碳酸盐的分泌，造成血管收缩，黏膜表面血流减少且缓慢，导致黏膜修复障碍，出现糜烂、出血、溃疡。肠溶剂型NSAIDs虽可减轻对胃黏膜的局部损伤作用，但因NSAIDs致胃黏膜病变的主要机制是通过小肠吸收后对黏膜COX-1产生抑制，因此肠溶剂型的NSAIDs依旧可以导致胃肠道黏膜损伤〔3〕。

2NSAIDs相关性消化性溃疡与幽门螺旋杆菌(Hp)的关系

Hp主要凭借产生的尿素酶、空泡毒素导致胃黏膜细胞损伤并促进上皮细胞释放炎症介质，破坏黏液-碳酸氢盐屏障，增加消化性溃疡的危险性；NSAIDs引起的消化性溃疡主要是由于前列腺素合成的抑制作用；临床上95%的消化性溃疡与两者有关〔4〕。阿司匹林所致消化性溃疡不增加Hp感染率，也不明显改变 Hp相关胃炎，但对Hp感染是否影响阿司匹林胃肠道副作用尚有争议。Chan等〔5〕研究证实了Hp感染增加溃疡危险性。

3NSAIDs相关性老年性消化性溃疡临床特点

长期服用NSAIDs的患者内镜下溃疡率为40%，其中无症状率高达85%〔6〕。研究显示，NSAIDs相关的老年性消化性溃疡临床上多无明显症状。超过65岁的老年人，出血常为溃疡的首发表现，但十二指肠溃疡少见。通常情况下，老年人胃溃疡大小一般小于3 cm，十二指肠溃疡不超过2 cm，胃溃疡与十二指肠溃疡发生率为1.7∶1〔7〕。相同研究表明，老年人十二指肠溃疡愈合比年轻人慢，并发症更多且严重。在70岁或以上的老年人中溃疡出血死亡率为31%，对此类患者早期应支持择期手术。1950年以来虽然因消化性溃疡住院的患者数量已经减少，但住院患者中特别是老年妇女中出血或穿孔并发症增加，考虑是由于增加了NSAIDs的应用导致。溃疡穿孔是比较常见的并发症，也是老年患者的主要死亡原因。溃疡再出血主要发生在80岁以上的老年人中，其再发因素主要取决于溃疡大小和肝功能情况〔8〕。

4治疗

目前，针对NSAIDs相关性老年性消化性溃疡的治疗尚无共识，为控制病情、预防复发，临床医生应从抑制胃酸、根治Hp、减少NSAIDs应用等方面着手。在抑制胃酸方面，有研究显示，应用质子泵抑制剂(PPI)要优于应用H2受体拮抗剂〔9〕，PPI治疗4 w后胃溃疡和十二指肠溃疡愈合率均达80%以上，治疗8 w后溃疡愈合率均达90%以上。给予同时服用阿司匹林和氯匹格雷双抗治疗的患者加用PPI，可明显减少消化性溃疡发生及出血的风险〔10〕。由于氯匹格雷主要是通过细胞色素P450(主要是CYP2C19)代谢形成活性代谢产物，从而抑制血小板聚集，而PPI可竞争性抑制CYP2C19，减少氯匹格雷活性代谢产物的生成，影响氯匹格雷的抗血小板作用，但临床研究并未发现显著的心血管事件差异〔11〕。欧洲药物管理局于2010年向世界提出警告，应避免奥美拉唑和埃索美拉唑与氯匹格雷联合应用。泮托拉唑对CYP2C19抑制作用小，相互作用较少，因此预防抗血小板药物相关的消化性溃疡可选用泮托拉唑〔12〕，溃疡伴发出血风险小的患者可联合用胃黏膜保护剂〔13〕。

研究发现，根除HP可促进溃疡愈合，也是预防复发的有效措施〔14〕。NSAIDs和Hp是导致老年人消化性溃疡最主要的原因，临床医生应提倡患者在服用NSAIDs或阿司匹林前筛查HP。Iijima等〔15,16〕认为，服用阿司匹林前根除HP可有效降低消化性溃疡的发病率，对服用阿司匹林期间根除HP效果尚不明确；用尽可能小剂量的NSAIDs或应用选择性COX-2抑制剂或改用COX-2抑制剂会降低消化性溃疡的发生率，但必须注意心血管不良事件的发生。Hp阴性的患者若出现难治性溃疡，则有必要采用多种方法筛查Hp，防止假阴性的发生而导致难治性溃疡，Hp筛查方法包括13C或14C尿素呼气试验快速尿素酶试验胃黏膜组织切片染色镜检等〔17〕。

长期应用抗血小板药物治疗的患者应联合应用抗溃疡药物(如：PPI、H2受体拮抗剂、米索前列醇等)。为预防抗血小板药物导致的消化性溃疡应做到以下几点：进行抗凝治疗前应规范使用抗凝药物，按流程对高危患者进行评估和筛选；严格掌握长期应用抗血栓药物的适应证，调整至最低有效剂量；针对长期服用抗血小板药物的患者筛选并根除Hp，对高危患者同时给予有效抑酸药物，其中首选PPI，对不能耐受PPI者，可给予H2受体拮抗剂〔11〕。若患者发生消化性溃疡，应积极抑酸，保护胃黏膜，根除Hp，必要时行外科手术治疗。但对于患者是否需要停服抗血小板药物，需要权衡患者的血栓和出血风险〔11〕，若患者发生消化道出血，则应立即停用阿司匹林，但对于停用多长时间，目前尚无共识，但有研究表明停用时间过长会增加心血管和脑血管疾病的不良事件，建议止血3~5 d后即可恢复阿司匹林使用。PPI可有效预防NSAIDS相关上消化道溃疡和出血，PPI联合使用氯吡格雷、阿司匹林并未增加心血管不良事件的发生〔18〕。

Lanas〔19〕研究发现，50 114例胃肠道出血事件中有5.6%患者的死亡原因是由于阿司匹林或其他NSAIDs的使用。也有报道称，近年NSAIDs相关的老年性消化性溃疡患者并发症的发生明显减少，同时患者死亡原因主要是多器官功能衰竭，心肺情况或恶性肿瘤等〔20〕。

老年患者消化性溃疡的病理生理机制不同于年轻人，一方面老年人因年龄的增长，胃黏膜功能退化，黏膜下血管粥样硬化使胃黏膜供血减少，胃肠道黏膜屏障保护作用削弱、再生能力下降，Hp感染率增高，易于溃疡发生；另一方面老年人伴发疾病多，服药种类多，是消化性溃疡易于发生的促进因素，其中主要是NSAIDs药物〔12〕。为防止NSAIDs药物引起的消化性溃疡，服用药物前应筛查Hp，阳性者根除Hp后可有效降低消化性溃疡的发生；PPI可减少接受双抗患者的胃肠道不良事件；服用氯匹格雷的患者联合使用PPI时，应注意药物间的相互作用，避免联合使用奥美拉唑和埃索美拉唑；对于伴溃疡出血者，出血稳定后应尽早恢复抗血小板治疗。

5参考文献

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〔2015-11-19修回〕

(编辑郭菁)

〔中图分类号〕R573.1

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)07-1786-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.111

通讯作者：孟祥伟(1961-)，男，主任医师，主要从事胃肠道疾病及肝病诊疗的临床研究。

基金项目：吉林省科技厅重点科技攻关项目(20150204006YY)

第一作者：周长丽(1989-)，女，硕士，主要从事胃肠道常见疾病诊疗的临床研究。