质子泵抑制剂与非甾体抗感染药相关小肠黏膜损伤的研究进展



质子泵抑制剂与非甾体抗感染药相关小肠黏膜损伤的研究进展

贾二娜高琛茂1张小禹2张永贵

(吉林大学中日联谊医院消化内科，吉林长春130033)

〔关键词〕非甾体抗感染药；小肠黏膜损伤；质子泵抑制剂；血红素氧合酶-1；肠道菌群

非甾体抗感药(NSAID)与质子泵抑制剂(PPIs)是世界范围内最常用的药物，NSAIDs的应用伴随着相关的不良反应，PPIs长期应用的安全性也受到挑战。PPIs对NSAID相关小肠黏膜损伤具有预防和保护作用，或者PPIs是否为NSAID相关小肠黏膜损伤的独立危险因素，目前尚未明确，存在很大的争议，其具体作用机制并未明确。本研究对PPIS与NSAID相关小肠黏膜损伤的研究进展进行综述。

1NSAIDs概述

目前常被应用于脑血管和缺血性心脏病的治疗和预防〔1〕。相关数据统计，在中国NSAIDs的应用量巨大，仅次于抗生素〔2〕。NSAIDs药物具有镇痛和抗血小板聚集等药理作用，导致发病难以预料，发现并发出血时病情较重，病死率较高。据统计，约20%~30%长期应用NSAIDs的患者可出现消化道溃疡〔3,4〕。

2NSAIDs相关小肠黏膜损伤

随着胶囊内镜及双气囊推进式小肠镜的出现及发展，NSAIDs导致的小肠黏膜损伤的诊断率明显上升，被长期忽略的NSAIDs相关小肠黏膜损伤越来越受到临床重视。研究表明，71%的长期应用NSAIDs的患者出现小肠黏膜损伤，而未应用NSAIDs的患者，约10%发生小肠黏膜损伤〔5〕。Morris等〔6〕针对服用NSAIDs的类风湿关节炎患者的研究中，如胶囊内镜、双气囊推进式小肠镜的出现及发展，可直接确定小肠黏膜有无病变，通过内镜检查发现约27%的患者存在小肠黏膜溃疡。临床上NSAIDs相关小肠黏膜损伤临床表现与NSAIDs相关胃损伤相似，病变主要由黏膜和黏膜下层组成，除表现为肠道出血、穿孔、狭窄外，还可引起慢性疾病如缺铁性贫血及蛋白丢失等，过敏反应，肝肾功能损伤，血液系统，皮肤结缔组织疾病，呼吸系统并发症等〔7〕。近年虽临床上PPIs和胃黏膜保护剂的应用，以及临床上推出的缓释剂和肠溶剂的应用，显著降低了胃部损伤的毒副作用。然而随着诊断手段的不断发展，发现NSAIDs相关小肠黏膜损伤更为常见，且逐渐受到重视。Bjanason等〔8〕研究证实，在服用NSAIDs患者中，炎症主要发生在小肠而非胃及十二指肠。然而对于NSAIDs相关的小肠黏膜的防治作用目前尚存在很大的争议，提高NSAIDs应用中胃肠道安全性一直是临床研究的热点。因此，积极寻求防治NSAIDs相关的小肠黏膜损伤已十分迫切。

NSAIDs相关小肠黏膜损伤机制目前并未明确，结合近几年相关研究，目前认为其是个复杂的过程，主要机制主要包括直接黏膜毒性、线粒体损伤、黏膜上皮细胞通透性增高、药物肝肠循环、肠腔内细菌及代谢物等激活机体炎症系统及炎症细胞，继而导致黏膜糜烂及溃疡，而其确切的发病机制尚待进一步研究〔9,10〕。

3PPIs对NAIDs相关小肠黏膜损伤的影响

抑酸药尤其PPIs广泛应用于NSAIDs相关性胃性损害，且已较多应用NSAIDs相关小肠黏膜损伤。拉索拉唑、雷贝拉唑等PPIs都属于抗分泌类药物，可逆性抑制胃壁细胞中H+/K+-ATPase，同时PPIs可抑制中性粒细胞，具有抗氧化作用。研究报道，PPIs可降低实验性动物和人类由于缺血性再灌注和NSAIDs引起的小肠黏膜损伤的严重程度〔11〕。研究报道兰索拉唑可用于预防NSAIDs相关小肠黏膜损伤，其机制为兰索拉唑可上调具有抗感染作用及抗氧化作用的血红素氧合酶(HO)-1〔7〕。近年国内外均〔12,13〕有研究表明，雷贝拉唑可显著降低吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤，其机制也与HO-1相关，雷贝拉唑主要通过诱导HO-1的表达，显著增强小肠黏膜上皮和部分增强固有层中HO-1的表达，降低吲哚美辛引起的小肠损伤，同时证实HO-1抑制剂SnPP预处理能够抵消雷贝拉唑的保护作用，进一步证实了雷贝拉唑的对NSAIDs相关小肠黏膜损伤的保护作用与HO-1表达相关。

肠道正常情况下主要表达HO-2，病理状态下如缺血、氧化应激、休克以及内毒素血症时，肠道HO-1表达上调，发挥其细胞保护作用。HO-1是HO的异构体之一，是由多种刺激因素诱导产生的应激反应蛋白，参与机体的抗氧化、抗感染和防御作用等。而HO是血红素降解的限速酶，血红素被降解后产生一氧化碳(CO)、胆绿素及游离铁等，研究表明介导HO-1防御作用的关键在于CO〔12〕，在脂多糖(LPS)诱导的炎症模型中，CO在低浓度情况下，可选择性抑制炎症因子如白介素(IL)-1β，肿瘤坏死因子(TNF)-α及巨细胞炎症蛋白1β的表达，同时促进抗感染因子IL-10的表达，其上述作用呈浓度依赖性；同时，胆红素分解产生的胆绿素通过降低小肠血管内皮细胞黏附因子的表达，发挥抗感染作用。国内外均有研究报道在动物模型兰索拉唑及雷贝拉唑对NSAID相关小肠黏膜损伤有一定的预防和治疗作用〔7,12~14〕，但并未发现其他PPIs类药物有相似的作用。然而，近期多项研究证实PPIs可加重NSAID相关小肠黏膜损伤，其中包括兰索拉唑及雷贝拉唑〔15,16〕。临床研究表明非选择性NSAIDs联合PPIs治疗的患者小肠黏膜损伤发病率(60%~80%)明显增加〔17~19〕。Goldstein等〔20〕研究中将健康志愿者分为3组：应用塞来昔布组、萘普生联合奥美拉唑组以及对照组，分别行胶囊内镜检查，三组发生小肠黏膜损伤的比例分别为16%，55%和7%。Wallace等〔21〕在啮齿类动物模型证实PPI可加重NSAIDs相关的小肠黏膜损伤。上述两项研究中表明应用塞来昔布2 w小肠黏膜损伤发病率达6%~16%〔19,20〕，但并未阐述及表明应用塞来昔布联合雷贝拉唑小肠黏膜损伤发病率。Washio等〔22〕进行一项双盲随机对照的前瞻性临床研究，将入组患者随机分为两组：选择性COX-2抑制剂组(塞来昔布)及选择性COX-2抑制剂组联合PPI组(塞来昔布联合雷贝拉唑)，2 w后塞来昔布联合雷贝拉唑组小肠黏膜损伤发病率达43%，而塞来昔布组2 w后小肠黏膜损伤发病率仅为10%。

NSAIDs可明显增加肠蠕动，无论从蠕动频率或是幅度均增强。研究数据表明NSAID引起小肠蠕动过度，通过剧烈与肠腔内食物残渣的混合，破坏小肠上皮细胞，加速肠道细菌侵袭，MPO活性上调，最终引起iNOS表达NO过度表达，肠道黏膜渗透性增加，最终引起严重的肠道黏膜损伤〔22〕。亦有研究指出胃肠动力〔22〕、肠黏膜分泌功能〔23〕以及固体食物的消化〔24〕均与抑酸药相关。长期使用PPIs可导致小肠吸收某些维生素及营养素的吸收不良〔25〕，其具体机制可能与PPIs引起小肠PH值降低相关。有研究指出长期使用PPIs可能增加腹腔感染的风险，如长期使用PPIs可引起细菌性腹膜炎及伪膜性肠炎〔26〕。然而尚无确切证据表明PPIs可加重NSAID相关小肠粘膜损伤作用。

另已有研究指出抑制胃酸分泌可引起小肠肠道菌群的改变〔27〕。动物实验表明〔28〕，NSAIDs导致小肠黏膜损伤，常发生于胃黏膜损伤之前，肠黏膜上皮细胞及细胞间链接受损，导致机体屏障受损，通透性增加；同时抑制表皮生长因子(EGF)，破坏肠道干细胞增殖和肠屏障修复，促使小肠细菌和内毒素转位，导致肠道菌群改变。Wallace等〔21〕近期证实NSAID联合PPIs明显加重NSAID相关小肠黏膜损伤，同时可引起小肠细菌数量和类型的显著改变，其中包括引起空肠放线菌及双歧杆菌明显减少(约80%)。虽然单用PPIs并不能引起小肠黏膜损伤或炎症〔20〕，但频发使用PPIs可通过改变肠道菌群加重NSAID相关小肠黏膜损伤，PPIs引起的肠道微环境的改变似乎是加重NSAID相关小肠黏膜损伤的因素之一。

4参考文献

1朱剑，黄烽.客观评价与量化使用非甾体消炎药的新工具：非甾体消炎药评分系统〔J〕.中华内科杂志，2013；52(4)：282-4.

2王功立.非甾体抗炎药不良反应及对策〔J〕.中国职业药师，2005；(7)：16.

3Graham DY，Agrawal NM，Roth SH.Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misoprostol：multicenter，double-blind，placebo-controlled trial〔J〕.Lancet，1988；2：1277-80.

4Allison MC，Howatson AG，Torrance CJ，etal.Gastrointestinal damage associated with the use of nonsteroidal anti-infammatory drugs〔J〕.N Engl J Med，1992；327：749-54.

5郭淦华，宋丰前，王俊，等.NSAIDs相关性溃疡再出血的预防〔J〕.世界华人消化杂志，2013；19(23)：2282-8.

6Morris AJ,Madhok R,Sturrock RD,etal.Enteroscopic diagnosis of small bowel ulcerations in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs〔J〕.Lancet，1991；337(8740)：520.

7Fortun PJ，Hawkey CJ.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the small intestine〔J〕.Curr Opin Gastroenterol，2007；23：134-41.

8Bjanason I，Hayllar J，Smethurst P，etal.Metronidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in NSAID-induced enteropathy〔J〕.Gut，1992；33：1204-8.

9Ahebayo D，Bjarnason I.Is non-steroidal anti-inflammaory drug(NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy〔J〕?Postgrad Med J，2006；82(965)：186-91.

10Fortun PJ，Hawkey CJ.Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the small intestine〔J〕.Curr Opin Gastroenterol,2007；23(2)：134-41.

11Park SC，Chun HJ，Kang CD，etal.Prevention and management of non-steroidal anti-infalmmatory drugs-induced small intestinal injury〔J〕.World J Gastroenterol，2011；17(42)：4647-53.

12Otterbein LE，Bach FH，Alam J，etal.Carbon monoxide has anti-inflammatory effects involving the mitogenactivated protein kinase pathway〔J〕.Nat Med，2000；6(4)：422-8.

13袁宇红，于涛，钟娃，等.雷贝拉唑对非甾体抗炎药诱导小肠损伤的保护作用及可能机制研究〔J〕.中国现代医学杂志，2015；25(20):1-6.

14Pozzoli C，Menozzi A，Grandi D，etal.protective effects of proton pump inhibitors against infomethacin-infuced lesions in the rat small intestine〔J〕.Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol，2007；374(4)：283-91.

15Satoh H，Amagase K，Takeuchi K.Exacerbation of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal lesions by antisecretory drugs in rats：the role of intestinal motility〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2012；343：270-7.

16Niwa Y，Nakamura M，Ohmiya N，etal.Efficacy of rebamipide for diclofenac-induced small-intestinal mucosal injuries in healthy subjects：a prospective，randomized，double-blinded placebo-controlled，cross-over study〔J〕.J Gastroenterol，2008；43：270-6.

17Lim YJ，Phan TM，Dial EJ，etal.In vitro and in vivo protection against indomethacin-induced small intestinal injury by proton pump inhibitors，acid pump antagonists，or indomethacin-phosphatidylcholine〔J〕.Digestion，2012；86：171-7.

18Maiden L，Thjodleifsson B，Theodors A，etal.A quantitative analysis of NSAID-infuced small bowel pathology by capsule enteroscopy〔J〕. Gastroenterology，2005；128：1172-8.

19Fujimori S，Gudis K，Takahashi Y，etal.Distribution of small intestinal mucosal injuries as a result of NSAID administration〔J〕.Eur J Clin Invest，2010；40：504-10.

20Goldstein JL，Eisen GM，Lewis B，etal.Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib，naproxen plus omeprazole，and placebo〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol,2005；3：133-41.

21Wallace JL，Syer S，Denou E，etal.Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis〔J〕. Gastroenterology,2011；141：1314-22.

22Washio E，Esaki M，Maehata Y,etal.Proton pump inhibitors Increase Incidence of Nonsteroidal Anti-Inflummatory Drug-Induced small Bowel Injury:A Randomized,Placebo-controlled Trial〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol,2015;S1542-3565(15)01489-5.

23Takeuchi K，Miyazawa T，Tanaka A，etal.Pathogenic importance of intestinal hypermotility in NSAID-induced small intestinal damage in rats〔J〕.Digestion,2002；66：30-41.

24Kunikata T，Tanaka A，Miyazawa T，etal.16，16-Dimethyl prostaglandin E2 inhibits indomethacin-induced small intestinal lesions through EP3 and EP4 receptors〔J〕.Dig Dis Sci,2002；47：894-904.

25Satoh H.Role of dietary fiber in formation and prevention of small intestional ulcers induced by nonsteroidal anti-inflammatory frug〔J〕.Curr Pharm Des,2010；16：1209-213.

26Goel GA，Deshpande A，Lopez R，etal.Increassed rate of spontaneous bacterial peritonitis among cirrhotic patients receiving pharmacologic acid suppression〔J〕.Clin Gastroenterol Hepatol,2012；10(4)：422-7.

27Kim JW，Lee KL，Jemong JB，etal.proton pump inhibitors as a risk factor for recurrence of Clostridium-difficile-associated diarrhea〔J〕.World J Gastroenterol,2010；16(28)：3573-7.

28Jacobs C，Corss Adame E，Attaluri A，etal.dysmotility and proton pump inhibitor use are independent risk factors for small intestinal bacterial and/or fungal overgrowth〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2013；37：1103-11.

〔2015-07-10修回〕

(编辑滕欣航)

〔中图分类号〕R574.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)07-1781-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.109

通讯作者：张永贵(1976-)，男，博士，主治医师，主要从事消化系统疾病研究。

基金项目：吉林省卫生厅科研课题资助项目(2011Z055)

1吉林大学中日联谊医院烧伤整形外科

2吉林大学中日联谊医院普通外科

第一作者：贾二娜(1984-)，女，硕士，医师，主要从事消化系统疾病研究。