血小板P2Y12受体拮抗剂的研究进展

陈骁康，王肖龙

·新进展·

血小板P2Y12受体拮抗剂的研究进展

陈骁康，王肖龙

201203 上海市，上海中医药大学附属曙光医院心血管科

【摘要】目前冠心病的发病率呈上升趋势，严重危害人类健康。血栓形成是冠心病发病的重要因素，血小板聚集是血栓形成的中心环节，抗血小板聚集治疗在冠心病防治中发挥着重要作用。P2Y12受体拮抗剂作为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂的一种，是一类重要的抗血小板聚集药物，在临床上有着广泛的应用。本文根据最新的研究，对临床上应用的各类P2Y12受体拮抗剂的作用机制、疗效、安全性及不良反应等进行综述，以期为P2Y12受体拮抗剂的临床用药提供参考。

【关键词】血小板聚集抑制剂；P2Y12受体拮抗剂；综述

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冠心病是目前危害人类健康的首要疾病之一，冠状动脉血栓形成是重要的致病因素，故抗血栓治疗是冠心病防治的重要手段，血小板的活化聚集是血栓形成的重要途径[1]1467-1468。因此，抗血小板聚集药物在抗血栓治疗中发挥着重要作用。二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂是抗血小板聚集药物中重要的一类，而P2Y12受体拮抗剂则是ADP受体抑制剂中应用最广泛的一种[1]1481。本文对P2Y12受体拮抗剂的作用机制、疗效、安全性及不良反应等进行综述。

1P2Y12受体拮抗剂

1.1噻吩并吡啶类

1.1.1噻氯吡啶噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶类药物，1979年在法国获批上市，1991年获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证[2]。该药口服吸收较好，服药后约2 h血药浓度可达到峰值，服药后5～10 d血药浓度趋于稳态[3]。有研究表明，与阿司匹林相比，使用噻氯吡啶的脑卒中高危患者发生脑卒中或死亡的风险降低12%[4]。

噻氯吡啶的不足在于不良反应较多[5]，故在之后的临床用药中，逐渐被后续出现的安全性更高的氯吡格雷所取代。

1.1.2氯吡格雷氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类药物，1997年11月通过美国FDA认证，1998年在美国获批上市，1999年被引进欧洲[2]。氯吡格雷通过抑制ADP所诱导的血小板聚集，从而发挥抗血小板聚集的作用。氯吡格雷口服后迅速被肠道吸收，并通过肝细胞色素P450酶(CYP3A4、CYP3A5及CYP2C19)转换为一种短效的活性代谢产物，这种活性代谢产物可通过二硫键永久地与P2Y12受体结合，以阻断ADP与之结合，从而抑制血小板的活化，发挥抗血小板聚集的作用[6]。CURE研究结果发现，阿司匹林联用氯吡格雷能显著降低心源性死亡、心肌梗死及脑卒中、严重缺血、心力衰竭及血管重建的发生率，而对于可能危及生命的大出血事件，组间无差异[7]。PCI-CURE亚组研究则表明，经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后长疗程的氯吡格雷治疗能够降低心源性死亡、心肌梗死及血管重建的发生率，而对于严重出血发生率以及可能危及生命的大出血发生率组间无差异[8]。CAPRIE试验结果表明，对于冠心病患者，与阿司匹林相比，长期应用氯吡格雷能更有效地降低缺血性脑卒中、心肌梗死或心源性死亡的风险；同时，长期应用氯吡格雷的整体安全性与阿司匹林相当[9]。MATCH试验结果显示，阿司匹林联用氯吡格雷能更有效地降低脑血管意外、心肌梗死或心源性死亡的风险[10]。CREDO试验结果证实，冠心病患者PCI术后长期联用阿司匹林及氯吡格雷与短期联用相比，其心源性死亡、心肌梗死或脑血管意外的发生风险显著降低，这些益处亦可见于亚组分析[11]。CLARITY-TIMI研究结果显示，冠心病患者PCI术前应用氯吡格雷进行预处理，能够使PCI术后30 d内心源性死亡、心肌梗死复发或脑卒中发生率降低46%[12]。

氯吡格雷临床应用广泛，但亦存在不足：(1)起效时间长，服用后6 h左右方能产生抗血小板聚集作用[13]，这是氯吡格雷应用于急性心肌梗死急诊PCI时的主要缺陷；(2)抗血小板聚集作用不可逆，血小板功能恢复时间较长(5～7 d)，可能会影响患者其他治疗效果〔对于行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者至少停药5～7 d〕[13]；(3)存在显著个体差异，相当一部分患者对于氯吡格雷表现为无反应或低反应，即存在氯吡格雷抵抗现象[14]；(4)与质子泵抑制剂等药物存在相互作用[15]。

氯吡格雷的不良反应主要为出血，其次还会导致血液系统疾病以及皮肤症状和消化道损伤等。

1.1.3普拉格雷普拉格雷是第三代噻吩并吡啶类药物，2009年2月在欧洲获批上市，2009年7月通过美国FDA认证并获批上市[2]。普拉格雷在体内通过小肠与血浆中的人羧酯酶迅速转变为活性产物的前体化合物R-95913、两个次级产物R-106583和R-100932以及20余个无活性的噻吩酮类代谢产物。其中，约占口服剂量55%的硫内酯R-95913再经过CYP3A4、2B6、2C9、2C19等一系列代谢开环后变为有活性的含巯基化合物R-138727，即以二硫键与P2Y12受体不可逆地共价结合而抑制其活化与聚集，主要经肾脏排出(70%)[16-17]。普拉格雷的活性代谢产物R-138727具有2个手性中心、4个手性异构体，均具有抑制血小板活性作用[17]。有研究表明，R-138727可有效抑制ADP与P2Y12受体结合，抑制强度与剂量有关[18]。研究进一步表明，R-138727可与P2Y12受体上半胱氨酸97和半胱氨酸175之间的双硫键结合，使P2Y12受体不可逆地失去功能[19]。

TRITON-TIMI 38试验验证了普拉格雷在抗血小板聚集中的作用，结果表明，普拉格雷组的主要终点事件(心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中)发生率显著低于氯吡格雷组[20]。同时，研究结果也显示，普拉格雷的有效作用既出现在治疗早期，也可维持整个治疗期[21]。此外，该研究的亚组分析表明，对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、糖尿病或主要不良心血管事件反复发作的患者，普拉格雷的疗效均优于氯吡格雷，且其能显著降低支架内血栓的发生率[21]。

Zeymer等[22]研究了3 291例接受普拉格雷或氯吡格雷负荷治疗的STEMI患者(包括接受PCI的患者)发现，普拉格雷组患者院内病死率(1.7%与4.4%)、非致命性再梗死(0.2%与0.5%)、非致命性脑卒中(0.1%与0.3%)、主要心血管及脑血管事件发生率(2.1%与5.2%)较氯吡格雷组降低，而两组严重出血并发症发生率无差异(0.8%与0.9%)。这亦支持了TRITON-TIMI 38试验[20]。

欧洲MULTIPRAC机构通过对2 053例STEMI患者进行研究发现，普拉格雷组与氯吡格雷组主要不良心血管事件发生率分别为1.6%、2.3%，非CABG出血发生率分别为4.1%、6.1%，PCI术前血管心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级2～3级发生率分别为38.7%、35.6%，PCI术后ST段回落率则分别为71.6%、65.0%[23]。

瑞士的一项研究发现，2 148例接受PCI的急性冠脉综合征(ACS)患者，普拉格雷组与氯吡格雷组1年后主要终点事件发生率分别为3.8%、5.5%，在STEMI患者的亚组分析中也得出了类似的结论。同时研究还得出，在主要不良心血管及脑血管事件发生率方面，普拉格雷组与氯吡格雷组心源性死亡(2.6%与4.2%)、心肌梗死(2.7%与3.8%)、血运重建(5.9%与6.7%)、脑卒中(1.0%与1.6%)发生率无差异[24]。与氯吡格雷组比较，普拉格雷组安全性方面更优。

近来研究亦表明，普拉格雷具有较强的抗血小板聚集作用，且其抗血小板聚集作用不受CYP2C19基因表型的影响[25]。对于携带高风险基因型(CYP2C19*2、ABCB1 TT)的STEMI患者，应用普拉格雷治疗在抗血小板聚集方面较单纯增加氯吡格雷剂量更有优势[26]。

普拉格雷的主要不良反应为出血，其他不良反应还包括血小板计数、中性粒细胞计数减少等[21]。

1.2非噻吩并吡啶类

1.2.1替格瑞洛替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板聚集药物，2010年12月在欧洲获批上市，2011年7月通过美国FDA认证[27]。替格瑞洛通过选择性地拮抗P2Y12受体从而抑制ADP介导的血小板聚集。替格瑞洛与P2Y12受体的结合快速且可逆，不需要代谢活化即具有活性，主要代谢产物AR-C124910XX也是很强的P2Y12受体拮抗剂[28]。替格瑞洛主要由CYP3A4酶和CYP3A5酶代谢，产生活性代谢物AR-C124910XX，平均达峰时间分别为1.5 h和2.5 h。替格瑞洛和AR-C124910XX分别由肝脏、胆汁分泌清除，平均清除t1/2分别为7.0 h和8.5 h[27]。

PLATO试验对13 408例患者进行研究发现，替格瑞洛组(6 732例)主要终点事件(心源性死亡、心肌梗死或脑卒中)发生率显著低于氯吡格雷组(6 676例)〔569例(9.0%)与668例(10.7%)〕。而两组总体出血事件发生率〔691 例(11.6%)与689例(11.5%)〕 及严重出血事件发生率〔198例(3.2%)与185例(2.9%)〕 则无差异[29]。

PLATO试验对1 261例行CABG的冠心病患者进行了亚组分析，结果显示，替格瑞洛可显著降低患者的病死率，病死率由9.7%降至4.7%，其中心源性死亡发生率由7.9%降至4.1%，非心源性死亡发生率则由2.0%降至0.7%[30]。ONSET/OFFSET试验结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更加迅速，且停药后血小板功能恢复更快，有利于下一步治疗方案的制定及实施[31]。RESPOND研究发现，无论对于氯吡格雷无反应还是有反应的患者，替格瑞洛的抗血小板聚集作用均无差异[32]。故对于氯吡格雷抵抗患者，可给予替格瑞洛替代治疗。

有研究对21 162例既往有心肌梗死病史的患者进行研究发现，相较于安慰剂，替格瑞洛90 mg bid组和替格瑞洛60 mg bid组主要终点事件(心源性死亡、心肌梗死或脑卒中)发生率均有所降低。替格瑞洛90 mg bid组3年主要不良心血管事件发生率为7.85%，替格瑞洛60 mg bid组为7.77%，安慰剂组为9.04%；替格瑞洛90 mg bid组、替格瑞洛60 mg bid组大出血发生率分别为2.60%、2.30%，均高于安慰剂组的1.06%；3组颅内出血或致命性出血发生率分别为0.63%、0.71%和0.60%[33]。由此可见，对于既往存在心肌梗死病史的患者，长期应用替格瑞洛(超过1年)进行双联抗血小板聚集治疗能显著降低心源性死亡、心肌梗死或脑卒中的风险，但严重出血发生风险则有所增加。

密歇根心血管蓝十字与蓝盾协会2012年1月—2014年3月对旗下47家医院收治的64 600例接受PCI的患者进行研究后发现，与普拉格雷组相比，替格瑞洛组患者年龄较大(63.6岁与59.4岁)，女性比例较大(32.9%与26.7%)，且替格瑞洛更多地被用于STEMI(24.4%与18.8%)、24 h内发生过心源性休克(1.3%与0.9%)及心绞痛分级Ⅳ级(47.8%与43.0%)的患者。同时，替格瑞洛被更多地用于PCI并发症发生风险较高的患者：对比剂肾病(2.5%与1.6%)、输血(2.2%与1.4%)、死亡(1.2%与0.7%)[34]。

Lhermusier等[35]的荟萃分析纳入了29项研究、5 395例患者，就血小板反应情况对替格瑞洛与普拉格雷的疗效进行比较，结果显示，与氯吡格雷(75 mg，1次/d或150 mg ，1次/d)相比，普拉格雷(10 mg，1次/d)和替格瑞洛(90 mg，2次/d)的P2Y12受体反应性、血小板反应指数及最大血小板聚集率均降低；与普拉格雷(10 mg，1次/d)相比，替格瑞洛(90 mg，2次/d)的P2Y12受体反应性、血小板反应指数及最大血小板聚集率均降低。由此可见，相较于氯吡格雷标准剂量及高剂量或普拉格雷，替格瑞洛治疗后的血小板反应均显著降低。

替格瑞洛最常见的不良反应为出血，其他不良反应包括呼吸困难、窦房结功能障碍、头晕、头痛、恶心、腹泻等[36]。

1.2.2坎格雷洛坎格雷洛为三磷腺苷(ATP)化学结构类似物，是第一个通过静脉给药的P2Y12受体拮抗剂[13]，2015年6月通过美国FDA认证。坎格雷洛直接作用于P2Y12受体，无需通过肝脏转化为其他的活性代谢产物，即可升高血小板内环腺苷酸(cAMP)水平，cAMP通过抑制血小板细胞质Ca2+水平、肌球蛋白磷酸化等途径来抑制血小板聚集[37]。坎格雷洛起效迅速，t1/2仅为2～6 min，停药后60～90 min血小板功能即可完全恢复，尤其适用于围术期抗血小板聚集治疗[13]。CHAMPION-PLATFORM和CHAMPION-PCI试验共纳入13 049例患者，结果显示，坎格雷洛能降低主要终点事件发生率，支架内血栓形成发生率亦从0.4%降至0.2%，心肌梗死溶栓大出血及输血发生率则未明显升高[38]。

有研究对11 145例接受PCI的患者进行研究发现，与氯吡格雷组相比，坎格雷洛组主要终点事件(死亡、心肌梗死、缺血导致的血运重建或48 h内支架内血栓形成)发生率降低(4.7%与5.9%)；两组主要安全性终点(48 h内严重出血)发生率相似(0.16%与0.11%)；坎格雷洛组48 h内支架内血栓形成发生率亦低于氯吡格雷组(0.8%与1.4%)；两组主要不良心血管事件发生率均较低；坎格雷洛组短暂性呼吸困难发生率高于氯吡格雷组(1.2%与0.3%)；此外，坎格雷洛在降低主要终点事件发生率方面的优势在多个亚组中亦得以体现[39]。由此可见，对于接受PCI的患者，坎格雷洛能显著降低缺血性事件的发生率，包括48 h内支架内血栓形成，且不增加48 h内严重出血的发生风险。

坎格雷洛的主要不良反应为出血，其可以增加出血的发生风险，但具体出血风险因出血定义不同而异[40]。

1.2.3依诺格雷依诺格雷属于喹唑啉二酮类化合物，是第一种既可口服给药又可静脉给药的药物，其无需代谢即可迅速、可逆地与P2Y12受体结合。依诺格雷的t1/2及血药浓度达峰时间因给药方式不同而不同。若通过口服给药，其t1/2为11～12 h，血药浓度达峰时间为2～4 h；若通过静脉给药，其t1/2为50 min，血药浓度达峰时间为20 min[41-42]。依诺格雷通过静脉给药，起效迅速，可用于心肌梗死急诊PCI的治疗。同时可在依诺格雷静脉给药的过程中予以口服给药准备，从而避免从静脉给药转为口服给药的过程中其抗血小板聚集作用的中断。目前尚无评估依诺格雷临床疗效评估的大规模随机对照临床试验，其临床疗效仍需进一步研究。

2小结

抗血小板聚集在冠心病防治中发挥着重要作用，P2Y12受体拮抗剂作为抗血小板聚集药物中重要的一环，在临床上有着广泛的应用。临床在抗血小板聚集药物的选择上，不仅要考虑药物的临床疗效，还应权衡药物的不良反应及安全性，并顾及患者的个体差异，从而制定出最适合的治疗方案，让患者最大限度受益。

作者贡献：陈骁康进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；王肖龙进行指导、修改、质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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[42]Gurbel PA,Bliden KP,Antonino MJ,et al.The effect of elinogrel on high platelet reactivity during dual antiplatelet therapy and the relation to CYP2C19*2 genotype:first experience in patients [J].J Thromb Haemost,2010,8(1):43-53.

(本文编辑：陈素芳)

Progress in the Research of P2Y12 Receptor Antagonists

CHENXiao-kang,WANGXiao-long.

DepartmentofCardiovascular，ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China

【Abstract】At present,the morbidity of coronary heart disease is increasing,and the disease poses great harm for people′s health.Thrombosis is an important factor in the pathogenesis of coronary heart disease.Platelet aggregation is a central part of thrombosis.Antiplatelet therapy plays an important role in the prevention and treatment of coronary heart disease.P2Y12 receptor antagonists,as one of ADP receptor antagonists,is an important class of antiplatelet agents,which has been widely used.Based on the latest research progress,this review focused on the mechanism of action,efficiency,safety and adverse reactions of P2Y12 receptor antagonists,hoping to provide a reference for the clinical use of P2Y12 receptor antagonists.

【Key words】Platelet aggregation inhibitors；P2Y12 receptor antagonists；Review

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81573647，81403352)；上海市科委“科技创新行动计划”(14401972202)

通信作者：王肖龙，201203 上海市，上海中医药大学附属曙光医院心血管科；E-mail：wxlqy0214@163.com

【中图分类号】R 972.7

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.020

(收稿日期：2016-01-06；修回日期：2016-03-16)