类风湿性关节炎发病机制及中药靶向治疗的研究进展Δ

高 远，李永吉（黑龙江中医药大学北药基础与应用研究重点实验室，哈尔滨 150040）

类风湿性关节炎发病机制及中药靶向治疗的研究进展Δ

高 远＊，李永吉#（黑龙江中医药大学北药基础与应用研究重点实验室，哈尔滨 150040）

目的：了解类风湿性关节炎（RA）发病机制及中药靶向治疗的研究进展。方法：查阅近年来国内外相关文献，就RA的发病机制及中药靶向治疗的研究进行归纳和总结。结果与结论：B淋巴细胞在RA的发生与进展中参与了递呈抗原、免疫信号活化和细胞因子分泌等，针对上述机制可以B淋巴细胞为靶向目标，采取淋巴细胞刺激因子靶向治疗、自然杀伤细胞靶向治疗、抑制B淋巴细胞第一信号和第二信号活性、调节炎症因子的释放、抑制破骨细胞形成等。中药以B淋巴细胞作为靶点进行特异性干预RA，可调节B淋巴细胞功能，进而调节免疫功能，缓解RA的进展。

类风湿性关节炎；B淋巴细胞；中药靶向治疗；受体拮抗；免疫调节

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）被认为是由于免疫系统不适当的应答而产生的自身免疫系统疾病，是机体多种免疫细胞相互作用的结果。B淋巴细胞的分泌物从正负两个方面产生免疫调节，被认为与RA的发病、进展相关[1-2]。近年来，随着对B淋巴细胞病理性生物作用的进一步认识，以其为靶点的临床试验不断开展，获得了良好的疗效[3]。中药在临床应用的过程中，往往作用于多个环节的多个靶点，常用于治疗RA的中药是否通过影响B淋巴细胞的功能缓解RA的发生，尚未见系统性的综述。鉴于此，笔者查阅近年来国内外相关文献，就RA的发病机制及中药靶向治疗的研究进行归纳和总结，以期为RA的靶向治疗提供参考。

1 B淋巴细胞参与递呈抗原及相关治疗

1.1 B淋巴细胞刺激因子（BLyS）靶向治疗

在RA的发病过程中，B淋巴细胞能够选择性摄取抗原，对形成新的抗原-免疫球蛋白（Ig）复合物进行特异性识别，并对抗原部分的多肽分子进行加工，从而引发T淋巴细胞的活化，产生自身免疫应答效应。B淋巴细胞刺激因子是自身免疫过程的重要调节器，位于B淋巴细胞参与免疫应答过程的上游阶段，在其刺激下成熟分化，并表达不同的功能。BLyS的过表达与RA等自身免疫系统疾病的发病机制和疾病进程有密切联系，可作为抑制RA发病的靶点进行干预。Jacobi AM等[4]利用单克隆抗体贝利木单抗（Belimumab）抑制BLyS的活性，影响B淋巴细胞的增殖和活化，阻碍患者自身免疫应答的发生。患者接受贝利木单抗治疗后，其血清中的IgM水平降低，B淋巴细胞总量减少，该药物专一作用于效应B细胞，对记忆B细胞和浆细胞数量没有影响；同时，B淋巴细胞对天然抗原表位和隐蔽表位的识别能力降低，识别及接受抗原的通路被阻断，自身免疫应答过程受到抑制。可见，在自身免疫性疾病的发病过程中，BLyS与B淋巴细胞协同发挥了识别抗原、结合抗原、内化吸收抗原、递呈抗原肽复合物等一系列作用。Teng YK等[5]的研究旨在通过影响效应B细胞，加快B淋巴细胞损耗，从而对抗顽固性RA。研究给予患者B淋巴细胞表面受体CD20+拮抗药（6个月），疗效评分表明专一以B淋巴细胞为靶点的给药方案的疗效优于联合抑制IgG抗体的方案，且在病程较长的患者中获得了更好的疗效；在长达2年的跟踪检测中，患者的血液、骨髓、滑膜内的效应B细胞存活时间较正常水平明显缩短，而防护性B淋巴细胞的存活受影响较小。

1.2 自然杀伤（NK）细胞靶向治疗

RA患者关节滑液内存在大量的NK细胞，会导致类风湿性自身免疫应答，其分泌的大量炎症介质并不会直接产生炎症反应，而是与免疫细胞及滑膜组织细胞相互作用而导致RA，其间需要有B淋巴细胞参与，才能完成类风湿因子的递呈过程。Coulthard LD等[6]研究给予受试者英夫利昔单抗（Infliximab）2周后，受试者血液内NK细胞数量明显减少，由B淋巴细胞分泌的肿瘤坏死因子（TNF）表达明显降低；英夫利昔单抗只影响了NK细胞的分泌，B淋巴细胞和T淋巴细胞的数量并没有明显变化。可见，英夫利昔单抗只阻断了B淋巴细胞对炎症因子的传导，并未影响B淋巴细胞和T淋巴细胞的数量。Söderström K等[7]从RA患者关节滑液中提取细胞进行体外培养和分析的研究发现，RA患者关节滑液中的NK细胞在B淋巴细胞和T淋巴细胞的参与下，可以诱导CD14+单核细胞向破骨细胞分化，进一步加剧RA的病理进程。因此，阻断NK细胞传导通路能够从保护骨细胞方面延缓RA的进程。在调节免疫的过程中，抗原提呈细胞（APCs）和T淋巴细胞的协同作用，只有在B淋巴细胞的刺激下，T淋巴细胞才会诱使关节部位病变。

2 B淋巴细胞参与免疫信号活化及相关治疗

2.1 B淋巴细胞参与第一信号活化及相关治疗

Ganna A等[8]研究了参与RA免疫应答的B淋巴细胞信号传导，通过对32例RA患者的外周血液样本分析后发现，在非活化的B淋巴细胞CD19+CD27+IgD+IgMlow/-通路中能够检测到Ca2+信号和磷酸化信号，只有在该通路的刺激下，特异性的B淋巴细胞才会产生应答。通过这种方式可以从血液样本中所有的B淋巴细胞里筛选出参与RA发病的B淋巴细胞。Smolen JS等[9]从五大洲23个国家收集不同人种的RA患者给予生物制剂Tabalumab进行治疗，患者体内IgM、IgA、IgG均有不同程度的下降，CD19+信号的B淋巴细胞数量减少、活性降低，关节部位炎症减轻。Guo Y等[10]研究发现，RA患者与健康人群相比，其血液内CD19+FOXP3+和CD19+TGβ+信号强度明显下降，这两项指标与RA的严重程度呈负相关，但并没有发现与RA的进程存在相关性。B淋巴细胞受体信号被阻断会导致自身免疫应答中止，在RA的发病过程中，CD19+FOXP3+和CD19+TGβ+两组调节性B淋巴细胞集合必然有一组发挥主导作用[11-12]，并不明确由谁发挥主导作用，但阻断这组细胞信号传导以影响B淋巴细胞的功能有望成为治疗RA的新思路。

2.2 B淋巴细胞参与第二信号活化及相关治疗

B淋巴细胞表面CD40只有与激活的T淋巴细胞表面CD40L相互作用，才能形成B淋巴细胞活化信号，是引发B淋巴细胞活性最强的第二信号。Pigott E等[13]的研究通过大量消耗B淋巴细胞来治疗RA的方法降低B淋巴细胞活性，阻断信号向T淋巴细胞传导。该研究选取Ig基因敲除的小鼠，抑制其2，3-二吲哚胺氧化酶活性，观察体内致病性B淋巴细胞的活性。结果显示，干预后的B淋巴细胞活性显著改变，对自身抗原的识别能力下降，提示以2，3-二吲哚胺氧化酶抑制剂抑制B淋巴细胞分化，可中断B淋巴细胞介导的免疫过程。在RA早期治疗中，阻滞B淋巴细胞并不能改善关节部位的炎症症状，只有在增加药物剂量及延长疗程后，阻滞B淋巴细胞信号传导的作用才可以体现，这种长效的作用机制能够在预防RA反复发作方面起到良好的效果。

B淋巴细胞、T淋巴细胞于淋巴结中进行信息交换，继而对特异性的抗原发生免疫反应，在这个过程中，B淋巴细胞和T淋巴细胞相互作用引发RA。因此，学者们普遍认为单纯由T淋巴细胞引发RA是不全面的。Pescovitz MD等[14]的研究给予RA患者单克隆抗体Rituximab，使淋巴组织间T淋巴细胞、B淋巴细胞的相互作用被阻断，第二信号传导中止，RA患者的症状明显好转，发病延缓。由B淋巴细胞参与导致RA发病的抗体谱中，大量的自身抗原可被其识别，随着相关研究的深入，与RA相关的抗体谱还在不断扩大[15]，这些自身抗体与抗原相结合导致了RA发病及持续发作。因此，相比于阻断B淋巴细胞表面因子的信号传导，阻断B淋巴细胞和T淋巴细胞间信号传导具有更强的特异性。

3 B淋巴细胞参与细胞因子分泌及相关治疗

3.1 细胞因子调节炎症因子的释放

B淋巴细胞在自身免疫应答过程中同时存在正向调节和负向调节作用。通过产生抗体发挥免疫功能属于正向调节作用，B淋巴细胞分泌白细胞介素（IL）-10、IL-4发挥免疫调节的抑制作用，这一类B淋巴细胞称为调节性B细胞。人体存在的调节性B细胞主要表型为CD24hiCD27+、CD19+CD25hiCD86hiCD1dhi和CD19+CD24hiCD38hi[16-21]。在健康人群血样中，CD19+CD24hiCD38hi-B淋巴细胞能够通过分泌IL-10抑制CD4+CD25-T淋巴细胞增殖，抑制调节性T细胞向Th1、Th17分化[22]。由此可以解释，在健康人群及RA静止期患者的外周血液中，Th细胞数量明显高于RA发病期的患者，可见调节性B细胞是导致RA发病的关键。Tian J等[23]的研究发现，B淋巴细胞经细菌脂多糖（LPS）激活后能分泌转化生长因子（TGF）-β，诱导Th1细胞凋亡。抑制Th1细胞介导的免疫反应，同时抑制其APCs的功能，干扰抗原的识别过程，起到负向调节的作用。该研究还显示，相对于嵌合野生型小鼠而言，IL-10缺陷小鼠在同样造模条件下，其RA症状更严重，Th细胞的数量更低，而Th1和Th17细胞数量则显著增加，证实了B淋巴细胞通过其表面的特异性受体召集调节性T细胞及NK细胞等具有抑制炎症作用的细胞，从而抑制Th1、Th17分化和发育，发挥负性调节作用。单克隆抗体Tocilizumab抑制IL-6的临床试验显示，受试者体内的IgG、IgA水平明显下降，类风湿因子（RF）无明显变化，B淋巴细胞的分化发生改变，记忆B细胞的分配比例下降，调节性B细胞明显增加[24]。Muhammad K等[25]的后续研究发现，在IL-6拮抗药的干预下，B淋巴细胞突变频率显著降低，这说明IL-6不仅能够刺激B淋巴细胞产生抗体，并且能协助B淋巴细胞识别抗原。B淋巴细胞分泌因子IL-6通过信号传导激活了Th17并促进IL-17生成，这一发现引发出IL-17A导致B淋巴细胞激活的猜想[26-27]，学者们在RA患者和健康人群体内的CD19+B淋巴细胞中均发现了IL-17A，这是一种具有多种效应的细胞因子，能够参与调节免疫功能、炎症反应和骨细胞破坏等。Genovese MC等[28]给予RA患者IL-17拮抗药LY2439821，患者炎症减轻、症状缓解、发病率下降。IL-17是由Th17分化产生的，在分泌TNF-α的过程中起到调节作用，并直接参与了B淋巴细胞的成熟和分化，包括B淋巴细胞的存活、增殖和识别过程。但是，究竟是IL-17独立起作用还是与B淋巴细胞活化因子（BAF）协同发挥作用，还需进一步研究[29]。

3.2 细胞因子参与破骨细胞形成

为了更深刻地认识细胞因子在RA发病过程中的作用，Liubchenko GA等[30]研究了B淋巴细胞参与RA的信号传导过程，通过对RA患者关节液中细胞因子群mRNA的分析，发现B淋巴细胞配体核转录因子受体激活蛋白配体（RANKL）对于破骨细胞活化起到关键作用。该激活程序只存在于滑液和滑膜组织中的B淋巴细胞内，而没有在外周血的B淋巴细胞中发现。因此，在抑制B淋巴细胞分泌细胞因子的治疗过程中，将存在于滑液中的B淋巴细胞作为靶点的研究值得关注。该结论在Yeo L等[31]的研究中得到证实，通过对不同类型淋巴细胞群落的基因表达进行分析，发现活性IL-12、IL-23在关节滑液中存在着过高表达，与之前发现的IL-1和TNF-α一同成为导致RA炎症发生的关键因子。在类风湿炎症环境中，存在于滑液中的B淋巴细胞是RANKL的主要来源，并证实了其直接参与了破骨细胞的形成。Frey S等[32]研究认为，由于B淋巴细胞浸润于滑膜组织而引发了关节腔内细胞因子的大量分泌，其中IL-36α能够作用于滑膜纤维母细胞，进一步加重炎症部位的病变。这一假说的提出让学者们认识到，组织内的浸润性B淋巴细胞也许不仅仅参与造血过程，还可通过旁系分泌作用对关节局部组织产生影响。可见，在RA的发病过程中，B淋巴细胞不仅能影响自身免疫应答的过程，还能分泌细胞因子，直接破坏骨细胞，引发关节滑液的炎症反应。

4 中药调节B淋巴细胞功能

化学药治疗RA靶向性强，但药效单一，中药在人体内可以从多层次、多环节发挥免疫调节作用，使B淋巴细胞的不同功能受到影响，综合发挥免疫调节作用，因此具有更广阔的研究前景。中医对于RA有着系统的理论研究，且具有良好的治疗效果[33-37]。祛风湿药既能够发挥抗炎、镇痛的作用以缓解关节部位的肿痛，也能够抑制自身免疫应答的发生，调节全身免疫系统；活血化瘀药能够改善关节部位的微循环，发挥散瘀化滞的作用，同时也能够降低相关免疫细胞及免疫分子的活性，减轻自身免疫性疾病的发病率。中药在RA的治疗中发挥了重要作用，但目前仍缺少系统且深入的机制研究。

4.1 中药复方、单味中药调节B淋巴细胞功能

郑京等[38]的研究给予40例慢性肾功能不全患者益肾降浊汤（组方为黄芪、茯苓、太子参和当归等），患者体内的B淋巴细胞瘤（Bcl）-2基因表达显著提高，起到了抑制B淋巴细胞凋亡的作用，同时外周血内CD4+下降了30%，CD19+增加了50%，而其他指标无显著变化，可见该组方能够在不影响T淋巴细胞的情况下，显著调节B淋巴细胞功能。赵海梅等[39]连续40 d给予RA模型大鼠具有镇静、止痛和散结功效的全蝎、蜈蚣粉碎后与氯化钠注射液配制而成的混悬液，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测大鼠体内B淋巴细胞分化因子IL-10、IL-4的表达水平。结果显示，IL-10水平显著升高，IL-4水平显著降低，其炎症指标明显缓解。胡志萍等[40]的研究纳入60例Ⅲ～Ⅳ期的RA合并非小细胞肺癌患者，给予能够抑制肿瘤血管形成的抗肿瘤经验方白龙灵沙汤，患者血液内NK细胞由11.15%上升至15.73%，CD19+系列B淋巴细胞由20.27%下降至11.31%，与对照组患者比较差异均有统计学意义（P＜0.05），可见白龙灵沙汤能明显调节患者免疫系统功能，抑制B淋巴细胞的功能表达。张启春等[41]发现，中药生津润燥颗粒能减轻RA模型小鼠颌下腺病理改变，高、中、低剂量组均能够显著抑制B淋巴细胞的增殖，光密度（OD）、刺激指数均有不同程度升高。可见，生津润燥颗粒可通过抑制B淋巴细胞增殖，进而调节免疫功能，减轻颌下腺细胞浸润。

4.2 中药提取物调节B淋巴细胞功能

李桂英等[42]的研究纳入狼疮肾炎患者20例，分别给予激素+环磷酰胺（对照组）和激素+长春新碱+环磷酰胺（治疗组），采用蛋白质印迹法检测患者血液中B细胞激活因子（BAF）蛋白的表达，利用荧光定量聚合酶链反应（RT-PCR）法检测BAF-mRNA的表达。结果显示，治疗组的BAF蛋白和BAF-mRNA均显著下降（P＜0.01），且治疗效果优于对照组。王健[43]的研究纳入60例RA患者，利用流式细胞仪检测CD19+B淋巴细胞Toll样受体（TLR）9的表达，采用ELISA法检测干扰素（IFN）-α浓度，旨在寻找白芍药总苷抑制免疫的机制。结果显示，白芍药总苷能够抑制磷酸胞苷鸟苷的寡聚脱氧核苷酸对TLR9的上调作用，从而抑制其分泌物IFN-α的表达，起到抑制B淋巴细胞增殖的作用。中药提取物芍药苷和板蓝根α-葡聚糖药效实验表明，小鼠给药后体内CD19+细胞在外周血中所占的比例受到影响，提高了小鼠的细胞免疫功能[41]。目前，中药治疗RA的靶向研究主要集中在T淋巴细胞，影响B淋巴细胞功能的报道还不多见，特别是在中药干预下，体内B淋巴细胞功能的改变及其作用机制还需进一步探索。

5 结语

RA属于中医“痹病”范畴，风寒湿邪导致经络闭阻为病机，行痹、寒痹、湿痹和热痹为病因，临床治疗常采用具有破血行气、通经止痛之功效的中药，治疗方法为祛风除湿和通筋活络。现代研究认为，RA的发病与B淋巴细胞相关，当前以其为靶点的研究正在开展，按其靶向目标可分为：针对递呈抗原机制的淋巴细胞刺激因子靶向治疗、NK细胞靶向治疗，针对免疫活化信号的抑制B淋巴细胞第一信号和第二信号活性，针对调节细胞因子分泌的炎症因子的释放、抑制破骨细胞形成等。中药以B淋巴细胞作为靶点进行特异性干预RA，可调节B淋巴细胞功能，进而调节免疫功能，缓解RA的进展，有望进一步从中医理论角度系统阐述RA的发病机制及寻找更好的中药治疗方案。

[1] Edwards JC，Szczepanski L，Szechinski J，et al.Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis[J].New Engl J Med，2004，350（25）：2 572.

[2] Pitashny M，Shoenfeld Y.B-cell depletion in autoimmune rheumatic diseases[J].Autoimmun Rev，2005，4（7）：436.

[3] Serena B，Barbara V，Roberto C，et al.B-cell in rheumatoid arthritis：from pathogenic players to disease biomarkers[J].Bio Med Res Int，2014，doi：10.1155/2014/681678.

[4] Jacobi AM，Huang W，Wang T，et al.Effect of long-termbelimumab treatment on B-cell in systemic lupus erythematosus：extension of a phaseⅡ，double-blind，place-bocontrolled，dose-ranging study[J].Arthritis Rheum，2010，62（1）：201.

[5] Teng YK，Gillian W，Vanessa EH，et al.Induction of longterm B-cell depletion in refractory rheumatoid arthritis patients preferentially affects autoreactive more than protective humoral immunity[J].Arth Res Ther，2012，14（2）：R57.

[6] Coulthard LD，Geiler J，Mathews RJ，et al.Differential effects of infliximab on absolute circulating blood leucocyte counts of innate immune cells in early and late rheumatoid arthritis patients[J].Clin Exp Immunol，2012，170（1）：36.

[7] Söderström K，Stein E，Colmenero P，et al.Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction in arthritis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（29）：13 028.

[8] Ganna A，Liubchenko HC，Christopher CS，et al.Rheumatoid arthritis is associated with signaling alterations in naturally occurring autoreactive B-lymphocytes[J].J Autoimmun，2013，40（10）：111.

[9] Smolen JS，Weinblatt ME，van der Heijde D，et al.Efficacy and safety of tabalumab，an anti-B-cell-activating factor monoclonal antibody，in patients with rheumatoid arthritis who had an inadequate response to methotrexate therapy：results from a phaseⅢmulticentre，randomised，doubleblind study[J].Ann Rheum Dis，2015，74（8）：1 567.

[10] Guo Y，Zhang X，Qin M，et al.Changes in peripheral CD19+Foxp3+and CD19+TGFβ+regulatory B-cell populations in rheumatoid arthritis patients with interstitial lung disease[J].J Thorac Dis，2015，7（3）：471.

[11] Ma L，Liu B，Jiang Z，et al.Reduced numbers of regulatory B-cell are negatively correlated with disease activity in patients with new-onset rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol，2014，33（2）：187.

[12] Wilde B，Thewissen M，Damoiseaux J，et al.Regulatory B-cell in ANCA-associated vasculitis[J].Ann Rheum Dis，2013，72（8）：1 416.

[13] Pigott E，Mandik-Nayak L.Addition of an indoleamine 2，3-dioxygenase inhibitor to B-cell depletion therapy blocks autoreactive B-cell activation and recurrence of arthritis in K/BxN mice[J].Arthritis Rheum，2012，64（7）：2 169.

[14] Pescovitz MD，Greenbaum CJ，Krause-Steinrauf H，et al. Rituximab，B-lymphocyte depletion，and preservation of Beta-cell function[J].New Engl J Med，2009，361（22）：2 143.

[15] Finnegan A，Ashaye S，Hamel KM，et al.B effector cells in rheumatoid arthritis and experimental arthritis[J].Autoimmunity，2012，45（5）：353.

[16] Blair PA，Norena LY，Flores-Borja F，et al.CD19+CD24hiCD38hiB-cell exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic lupus erythematosus patients[J].Immunity，2010，32（1）：129.

[17] Iwata Y，Matsushita T，Horikawa M，et al.Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells[J].Blood，2011，117（2）：530.

[18] Bhattacharyya S.A review on biology and function of regulatory B-cell with special reference to inflammation and autoimmune pathogenesis[J].Proc Zoological Soc，2014，doi：10.1007/s12595-013-0077-0.

[19] He Y，Qian HY，Liu Y，et al.The roles of regulatory B-cell in cancer[J].J Immunol Res，2014，doi：11.1155/2014/ 215471.

[20] Vitale G，Mion F，Pucillo C，et al.Regulatory B-cell：evidence，developmental origin and population diversity[J]. Mol Immunol，2010，48（1/2/3）：1.

[21] Kessel A，Haj T，Peri R，et al.Human CD19+CD25highB regulatory cells suppress proliferation of CD4+T-cell and enhance Foxp3 and CTLA-4 expression in T-regulatory cells[J].Autoimmun Rev，2012，11（9）：670.

[22] Carter NA，Vasconcellos R，Rosser EC，et al.Mice lacking endogenous IL-10-producing regulatory B-cell develop exacerbated disease and present with an increased frequency of Th1/Th17 but a decrease in regulatory T-cell [J].J Immunol，2011，186（10）：5 569.

[23] Tian J，Zekzer D，Hanssen L，et al.Lipopolysaccharide-activated B-cell down-regulate Th1 immunity and prevent autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice[J].J Immunol，2011，167（2）：1 081.

[24] Roll P，Muhammad K，Schumann M，et al.In vivo effects of theanti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B-cell compartment[J].Arthritis Rheum，2011，63（12）：1 255.

[25] Muhammad K，Roll P，Seibold T，et al.Impact of IL-6 receptor inhibition on human memory B-cell in vivo：impaired somatichy permutation in pre-switch memory B-cell and modulation of mutational targeting in memory B-cell[J].Amm Rheum Dis，2011，70（15）：1 507.

[26] Aletaha D，Neogi T，SilmanAJ，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria:anAmerican College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum，2015，67（10）：2 557.

[27] Schlegel PM，Steiert I，Kötter I，et al.B-cell contribute to heterogeneity of IL-17 producing cells inrheumatoid arthritis and healthy controls[J].PloS One，2013，8（12）：e82 580.

[28] Genovese MC，van den Bosch F，Roberson SA，et al. LY2439821，a humanized anti-interleukin-17 monoclonalantibody，in the treatment of patients with rheumatoid arthritis：a phaseⅠrandomized，double-blind，placebo-controlled，proof-of-concept study[J].Arthritis Rheum，2010，62（4）：929.

[29] Doreau A，Belot A，Bastid J，et al.Interleukin 17 acts in synergy with B cell-activating factor to influence B-cell biology and the pathophysiology of systemic lupus erythematosus[J].Nat Immunol，2009，85（10）：778.

[30] Liubchenko GA，Appleberry HC，Striebich CC，et al.Rheumatoid arthritis is associated with signaling alterations in naturally occurring autoreactive B-lymphocytes[J].Autoi，2013，40（21）：111.

[31]Yeo L，Toellner KM，Salmon M，et al.Cytokine mRNAprofiling identifies B-cell as a major source of RANKL inrheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2011，70（11）：2 022.

[32] Frey S，Derer A，Messbacher ME，et al.The novel cytokineinterleukin-36α is expressed in psoriatic and rheumatoid arthritis synovium[J].Ann Rheum Dis，2013，72（9）：1 569.

[33] 戴杏，郭晓蓉，魏伟.芍药苷对肿瘤坏死因子-α诱导的人成纤维样滑膜细胞功能的影响[J].中国临床药理学杂志，2009，25（1）：58.

[34] 张天齐，玄玲玲，姜仁涛，等.雷公藤叶组分TZT-5对大鼠关节炎的抑制作用[J].中草药，2013，44（12）：1 628.

[35] 丁静，李海然，范丽萍.腰痛宁胶囊治疗类风湿性关节炎的疗效观察[J].中国药房，2011，22（44）：4 171.

[36] 周铭，马丽华，崔颖，等.雷公藤甲素对类风湿性关节炎患者外周血T细胞的免疫抑制作用[J].中国药房，2014，25（47）：4 441.

[37] 黄传兵，刘健，谌曦.新风胶囊治疗类风湿性关节炎疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2013，33（12）：1 599.

[38] 郑京，林上忠，陈雪兰，等.益肾降浊冲剂对慢性肾功能不全患者B淋巴细胞及调节性T细胞的影响[J].中国中西医结合杂志，2011，31（1）：37.

[39] 赵海梅，左志琴，程绍民，等.全蝎、蜈蚣对胶原诱导型关节炎大鼠小肠黏膜IL-2、IL-4、IL-10表达及关节损伤的影响[J].中国中西医结合杂志，2012，32（1）：80.

[40] 胡志萍，甘宁，张光顺，等.白龙灵沙汤对非小细胞肺癌免疫功能的影响[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（4）：182.

[41] 张启春，俞晶华，卞慧敏.生津润燥颗粒对干燥综合征模型小鼠的影响[J].中国药房，2010，21（19）：1 740.

[42] 李桂英，燕霞，佘红艳.长春新碱环磷酰胺序贯治疗对狼疮肾炎患者外周血B淋巴细胞活化因子表达的影响[J].临床荟萃，2012，27（11）：933.

[43] 王健.白芍总苷对系统性红斑狼疮患者外周血B细胞内TLR9表达和IFN-α分泌的影响[D].蚌埠：蚌埠医学院，2012.

R91

A

1001-0408（2016）35-5030-05

2016-06-21

2016-11-02）

（编辑：陶婷婷）

国家自然科学基金资助项目（No.81473359）

＊博士研究生。研究方向：中药药剂学与药动学。电话：0451-87266893。E-mail：1834922189@qq.com

#通信作者：教授，博士生导师。研究方向：中药药剂学与新药开发。电话：0451-87266893。E-mail：liyongji2009@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.35.45