维生素D3与系统性红斑狼疮相关研究进展



维生素D3与系统性红斑狼疮相关研究进展

沈颖李晔白洁

(昆明理工大学医学院，云南昆明650500)

〔关键词〕系统性红斑狼疮；维生素D3；自身免疫疾病

第一作者：沈颖(1968-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事临床肾脏疾病与分子生物学研究。

系统性红斑狼疮(SLE)在不同国家和地区的患病率和发病率差异明显，流行病学调查证实，美国、英国、澳大利亚、日本、瑞典人群患病率为0.5%~0.7%〔1〕，我国的患病率约为1%。SLE多发生于育龄期女性，男女之比为1∶7~1∶13〔2〕。SLE的发病原因和机制还不十分清楚，与遗传缺陷、环境危险因子、性激素异常等因素有关；目前，该病不能彻底根治，需长期反复的激素及免疫抑制剂治疗，发病机制不清楚，因此，进一步明确SLE的发病机制可为其提供新的治疗靶点。

1SLE发病机制

抗双链DNA抗体(anti-dsDNA)和核小体及细胞因子增高，可造成多系统损伤。大量自身抗体的产生是SLE的特征，anti-dsDNA是一类抗染色质抗体，是SLE活动的血清标记抗体。在SLE中存在免疫反应和细胞因子表达异常，这些因素相互作用可导致B淋巴细胞增加，B细胞在T细胞辅助下产生损伤性抗体和免疫复合物，继而作用于各脏器组织，导致组织器官如肾脏、皮肤、骨髓等损伤；SLE患者除B淋巴细胞活化外，免疫系统对免疫复合物的吞噬清除作用也存在缺陷，抗体与免疫复合物进一步大量堆积。因此，DNA、抗DNA抗体或核小体、层粒蛋白、干燥综合征A型抗原(SSA/R0)、染色质C1q和核粒体的聚合等组成的免疫复合物沉积在脏器组织如肾脏系膜，最终引起狼疮膜性肾病。

SLE的自身抗体结合细胞的表面自身抗原，诱导炎症及细胞凋亡〔3〕。并且自身抗原可经过翻译后修饰导致自身抗原的免疫原性增加，继而促使自身抗体的生成增强，进一步加重炎症反应。凋亡细胞可释放DNA或核糖核蛋白至胞外，提供胞外DNA，可以通过刺激Toll样受体(TLR)或(和)不通过TLR的先天免疫，诱导抗原特异性反应，在相应组织形成免疫复合物的沉积，并刺激Ⅰ型干扰素生产〔4〕。脱氧核糖核酸和核糖核蛋白在微粒表面与SLE血清抗体结合〔5〕，这表明细胞凋亡释放蛋白复合DNA在SLE发病中起重要作用。此外，细胞凋亡途径Apo-1/Fas通路是机体防止发生自身免疫反应的重要途径，Apo-1/Fas通路可以清除机体具有自身免疫性的淋巴细胞，在狼疮动物模型MRL/lpr中，发现Fas介导的细胞凋亡通路缺陷，巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除存在缺陷，导致核小体积累，增加自身抗体的产生。

2维生素(V)D3与SLE的相关性

VD3的水平在中国SLE患者显示低下〔6〕。VD3缺乏在沙特阿拉伯的SLE病人中也很普遍〔7〕。在抗核抗体阳性患者中，VD3水平与SLE关系更为密切，VD3与SLE活动性呈负相关并与anti-dsDNA呈负相关〔8〕。57.7%的SLE患者发现有25-羟基VD3〔25-(OH)D3〕缺失〔9〕，并且VD3缺失与狼疮性肾损伤关系密切〔10〕。在治疗SLE患者时，增加1，25二羟VD3〔1,25-(OH)2D3〕剂量，可以抑制SLE活动〔11〕。此外，尽管有些SLE患者补充1,25-(OH)2D3治疗后，仍然存在着1,25-(OH)2D3不足，原因是由于高皮质醇治疗后1,25-(OH)2D3敏感性降低〔12〕。在SLE患者中呈现出25-(OH)D3缺失及C3、C4降低，而anti-dsDNA水平较高〔13〕。Abou-Raya等〔14〕研究表明补充VD3可以改善SLE患者的炎症反应和临床症状。Sakthiswary 等〔15〕就有关SLE和VD相关研究文献进行综述，证实SLE和VD确实存在负相关。也有研究报道VD3受体单核苷酸多态性(SNP)与SLE关系密切相关〔16〕。VD受体(VDR)多样性与SLE相关〔17〕。然而，不同的SNP多样性在不同的种族表现不同，例如在波兰人群中，限制性内切酶(FokⅠ)的VDRF/F和F/f基因型与SLE关系密切〔17〕，在中国汉族人群中，VD3受体基因多样性与SLE有关，并且与抗核抗体水平相关〔18〕。VD3受体BB基因型可以引发SLE的发展，而且BB基因型与狼疮性肾炎相关〔19〕。

3VD在SLE中作用的分子机制

VD3是脂溶性维生素，属于类固醇化合物，可以从食物中摄取，也可由皮肤中的7-脱氢胆固醇经中波紫外线照射异构而成。VD3被血浆中的VD结合蛋白运送至肝脏，首先经肝细胞线粒体内的25-羟化酶羟化形成25-(OH)D3，这是VD3在血液循环中的主要形式，25-(OH)D3转运到肾脏后，被近端肾小管上皮细胞线粒体25-(OH)D3的1α羟化酶(即细胞色素P450)羟化，形成1,25-(OH)2D3，1,25-(OH)2D3又称作活性VD，是体内最重要的VD活性代谢产物。其主要通过细胞内特异性受体，核VD受体(nVDR)介导来发挥生物效应。在人体中nVDR存在于30个靶细胞内，除经典的小肠上皮细胞、甲状腺细胞、骨细胞、肾细胞之外，还包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原呈递细胞、肌细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞等，提示1,25-(OH)2D3除调节钙磷代谢之外，还存在免疫调节的作用〔20〕。

自从发现激活的T细胞有VDR的表达后，1,25-(OH)2D3对T细胞的调节作用开始被证实：CD4+T细胞是1,25-(OH)2D3作用的直接靶点，CD4+T细胞在功能上可分为两个子集：Th1和Th2。Th1细胞主要分泌白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)γ、肿瘤细胞坏死因子(TNF)β，介导细胞免疫，诱导免疫排斥；Th2细胞主要分泌IL-6、IL-4、IL-5、IL-10，介导体液免疫，诱导免疫耐受，Th1和Th2互为抑制性T细胞。有研究表明当VD3缺乏或者VDR传递信号减弱时，Th1细胞活动会增强，而Th2细胞和调节性T细胞活动减弱，由此可诱导出Th1优势免疫应答〔20，21〕。1,25-(OH)2D3能够直接抑制Th1细胞分泌的细胞因子，如IL-2、IFN-γ，1,25-(OH)2D3还能特异地抑制IFN-γ的分泌，配体VDR复合体能与IFN-γ启动子区的VD反应元件(VDRE)结合，直接抑制其表达〔22〕。并且1,25-(OH)2D3能够促进CD4+T细胞分化时偏向Th2细胞，即1,25-(OH)2D3能调控Th1/Th2免疫偏移〔23，24〕，诱导免疫耐受的产生，抑制自身免疫疾病。1,25-(OH)2D3通过VDR介导，下调IL-12并且促进IL-10产生，促进成熟树突细胞(DCs)的凋亡，抑制其呈递抗原，最终导致免疫活性降低〔25〕。VD3可以通过抑制脂多糖(LPS)诱导的p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，从而抑制DCs的分化〔25〕。所以，VD3总体反映了免疫抑制的作用，如果VD3水平降低，免疫活性增强，容易导致自身免疫性疾病。VD3抑制狼疮血液导致的抗原提呈细胞(APC)成熟及抑制主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ表达、CD40和CD86的表达〔26〕，从而减低SLE的免疫刺激作用，抑制抗原抗体产生。VD3可以维持免疫内环境平衡，抑制SLE患者DC的变异与激活，抑制IFN-α的活性〔27〕。此外，1,25-(OH)2D3治疗SLE患者，发现T调节细胞效应Th1和Th17下降、B细胞降低及抗DNA抗体降低，同时抑制SLE的DCs成熟，阻碍SLE病程的进展，证明1,25-(OH)2D3可以抑制SLE的发展〔28〕。SLE患者VD3水平较低，骨密度也低，在1,25-(OH)2D3治疗后，SLE患者的骨密度增加并且疗效好〔29〕。VD3水平下降时，可以导致B细胞的胞外调节蛋白激酶(ERK)1,25-(OH)2D3可以增加热休克蛋白(HSP)60的表达，进而提高Fas的表达及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)的活性，增强自然杀伤细胞的敏感性〔30〕。p38MAPK是诱导细胞凋亡的重要途径，研究报道，VD3具有上调p38MAPK的表达作用，因此，可以激活细胞凋亡，清除核小体〔31〕。

综上，VD3水平、维生素受体与SLE关系密切，并且1,25-(OH)2D3独特的免疫调节作用〔32〕，在抑制SLE发展过程中起着重要作用。随着对VD3作用机制不断深入研究，VD3将成为临床治疗SLE重要方法。

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〔2014-07-06修回〕

(编辑王一涵)

通讯作者：白洁(1966-)，女，博士，教授，博士生导师，主要从事医学神经生物学研究。

基金项目：云南省应用基础项目(2009ZC165M)；昆明理工大学医学神经生物学重点实验室项目(14078142)

〔中图分类号〕R3

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)04-1009-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.116